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9 coisas que você precisa saber sobre Paxlovid



Um mergulho profundo em uma pílula antiviral oral para COVID-19

Você sabe quando Paxlovid deve ser usado para tratar a COVID-19? Você está ciente das razões para os resultados mistos de seus dados de ensaios clínicos de fase 2 e fase 3 versus seus estudos da vida real? Você sabe qual é a preocupação mais significativa sobre o Paxlovid para sua futura aplicação no tratamento da COVID-19?

Reputado como uma pílula antiviral oral "divisória" para tratar a COVID-19, a Paxlovid pode prevenir a hospitalização e a morte em pessoas com alto risco de COVID-19 grave. No entanto, você deve saber que os resultados da pesquisa sobre Paxlovid nem sempre são o que parecem ser.

Forneceremos uma revisão equilibrada e imparcial relacionada ao histórico de desenvolvimento do Paxlovid, aos dados de eficácia do ensaio clínico e do mundo real, e às vantagens e limitações do medicamento. Também esclareceremos a conexão entre antivirais orais e imunidade humana.

Resumo dos principais fatos

1. Paxlovid ainda não é aprovado pelo FDA

2. Paxlovid deve ser usado logo após a infecção por vírus

3. Ensaio clínico: 89% de eficácia com efeitos colaterais de disgeusia e diarreia

4. Paxlovid não funciona em pacientes mais jovens

5. Em um estudo do mundo real, Paxlovid mostrou eficácia limitada

6. Encontrar pacientes "tratáveis" provou ser um desafio

7. A resistência aos medicamentos é uma grande preocupação

8. Outra grande preocupação é a interação do Paxlovid com outras drogas

9. A imunidade natural influencia o sucesso da paxlovid e outros antivirais

Paxlovid da Pfizer contém dois ingredientes ativos. O primeiro é o nirmatrelvir (PF-07321332), um inibidor da protease que interrompe o ciclo de replicação viral.

A ação da protease viral é como um par de tesouras nas mãos de um alfaiate. A protease pode cortar a proteína viral sintetizada longa (como um pedaço de pano) em vários fragmentos com diferentes funções. O vírus combinará esses fragmentos de proteína em uma partícula viral completa.

Quando a protease do vírus é inibida, o vírus não é capaz de se replicar com sucesso; assim, a protease é frequentemente tratada como um alvo terapêutico pela indústria farmacêutica.

O outro ingrediente ativo da Paxlovid é um medicamento antigo para o HIV, o ritonavir. O ritonavir é um inibidor da protease do HIV que pode ajudar a retardar o metabolismo ou a degradação do nirmatrelvir, mantendo assim as concentrações eficazes do nirmatrelvir.


1. Paxlovid ainda não é aprovado pelo FDA


Em 22 de dezembro de 2021, a FDA emitiu uma Autorização de Uso de Emergência (EUA) para Paxlovid (comprimidos de nirmatrelvir co-embalados com comprimidos de ritonavir) para tratar COVID-19 leve a moderado.

Em 30 de junho de 2022, a Pfizer apresentou um novo pedido de medicamento (NDA) à FDA, buscando aprovação para o Paxlovid. A partir de hoje, no entanto, não foi aprovado pelo FDA para o tratamento da COVID-19.


2. Paxlovid deve ser usado logo após a infecção por vírus

Um grupo de pesquisadores, principalmente da Pfizer Worldwide Research, publicou um artigo na Science em 2 de novembro de 2021, sobre a descoberta e caracterização do Paxlovid. A atividade antiviral in vitro de Paxlovid foi avaliada em múltiplos modelos celulares. Testes in vitro mostraram que o Paxlovid demonstrou potente atividade antiviral contra SARS-CoV-2, MERS-CoV e outros coronavírus semelhantes.

No entanto, os pesquisadores observaram que Paxlovid deve ser administrado logo após um indivíduo ser infectado com COVID-19.

Quando administrado a ratinhos logo quatro horas após a infeção pelo SARS-CoV-2, um tratamento de 300 ou 1.000 mg/kg de Paxlovid foi eficaz na redução da carga viral do SARS-CoV-2 nos pulmões.

Isto significa que Paxlovid deve ser tomado o mais cedo possível após a infeção por vírus. Essa também é a justificativa para os critérios de inclusão: apenas pacientes dentro de cinco dias após o início dos sintomas foram recrutados em ensaios clínicos de fase 2 e fase 3. Em outras palavras, se a infecção viral está em um estágio tardio e a doença é mais grave, Paxlovid pode não ser tão útil quanto é para a infecção precoce.

Vale a pena mencionar que o tempo de início do tratamento com Paxlovid, quatro horas após o vírus infectar os animais, foi ainda menor do que outro antiviral, o molnupiravir, que foi dosado às 12 horas e 36 horas após a infecção pelo vírus em animais.


3. Ensaio clínico: 89% de eficácia com efeitos colaterais de disgeusia e diarreia

Os resultados do estudo duplo-cego, randomizado e controlado de fase 2-3 apoiado pela Pfizer foram publicados em 16 de fevereiro de 2022 no New England Journal of Medicine.

O estudo envolveu 2.246 pacientes adultos sintomáticos, não vacinados e não hospitalizados que estavam em alto risco de desenvolver sintomas graves de COVID-19, e o início dos sintomas não foi superior a cinco dias. Eles foram selecionados aleatoriamente para receber Paxlovid 300 mg com outros cuidados padrão ou um placebo com outra medicina tradicional duas vezes ao dia durante cinco dias.

A análise final, envolvendo 1.379 pacientes, mostrou que o Paxlovid reduziu o risco de hospitalização ou morte relacionada à COVID-19 em 89%, em comparação com o grupo placebo quando administrado menos de cinco dias após o início dos sintomas.

Os principais efeitos secundários observados com Paxlovid vs. controlo foram disgeusia (uma perturbação do paladar, 5,6 por cento versus 0,3 por cento) e diarreia (3,1 por cento versus 1,6 por cento), ambos superiores ao grupo placebo. Isso indica potenciais efeitos colaterais nos sistemas neurológico e gastroenterológico.

Novamente, consistente com o conceito de desenvolvimento desta droga e alinhada com seus dados em animais, a droga deve ser tomada em um estágio inicial da infecção. A maioria dos pacientes (66,3%) recebeu a primeira dose do medicamento experimental ou placebo dentro de três dias após o início dos sintomas.

No mundo real, poucos pacientes podem tomar o medicamento nos primeiros dias de início, especialmente durante a atual era Omicron, já que a maioria dos pacientes pode ver seus sintomas como um resfriado comum e pode não estar ciente de ter contraído COVID-19.


4. Paxlovid não funciona em pacientes mais jovens

Um estudo de coorte observacional e retrospectivo em larga escala envolvendo mais de 100.000 indivíduos realizado em Israel durante a fase de surto de Omicron foi publicado no New England Journal of Medicine em 1º de setembro de 2022.

Este estudo foi baseado em dados obtidos de uma grande organização de saúde que cobre aproximadamente 52% da população israelense.

A pesquisa ocorreu enquanto a variante Omicron era dominante; o período de estudo começou em 9 de janeiro de 2022 e terminou em 31 de março de 2022.

Hazard Ratio cumulativo para internação por Covid-19, segundo faixa etária e status do tratamento. (New England Journal of Medicine)

Os pesquisadores descobriram que, entre os pacientes com 65 anos de idade ou mais, o Paxlovid pode reduzir o risco de hospitalização em 73% e reduzir o risco de morte em 79%. Não houve, no entanto, nenhuma evidência de um benefício encontrado em adultos de 40 a 64 anos de idade.


5. Encontrar pacientes "tratáveis" provou ser um desafio


Podemos nos perguntar por que Paxlovid funciona em pacientes idosos, mas não no grupo mais jovem de pessoas no estudo de Israel.

Paxlovid tem uma janela de tratamento estreita (cinco dias após o início dos sintomas) e um período de tratamento relativamente curto (apenas cinco dias). Os ensaios de fase 2 e 3 são conduzidos em um grupo selecionado de pacientes em um ambiente de estudo controlado. No entanto, os estudos da vida real podem não ser capazes de replicar os mesmos critérios que os ensaios de fase 2 e fase 3 – tudo isso resulta em limitações para a aplicação clínica de Paxlovid e dados mistos de eficácia.

Primeiro, o medicamento deve ser tomado por um paciente o mais cedo possível após a infecção por SARS-CoV-2. Isso é baseado em uma lista de fatores que envolvem o mecanismo de ação da droga, o conceito de desenvolvimento, o tempo de dosagem do estudo pré-clínico e o desenho do estudo de fase 3. Também é senso comum que o tratamento precoce oferece um resultado melhor.

No entanto, foi relatado por um estudo da Johns Hopkins que o teste PCR COVID-19 "padrão ouro" tem taxas de falsos negativos que variam de 20 a 66%. A taxa de falsos negativos do teste de PCR SARS-CoV-2 é muito maior durante os primeiros dias de infecção do que mais tarde. Pode ser de até 100% no primeiro dia e até 20% no oitavo dia de exposição (normalmente o terceiro dia de sintomas).

Uma revisão sistemática de 34 estudos que incluíram 12.057 casos confirmados de COVID-19 revelou que até 54% dos pacientes com COVID-19 podem ter um resultado inicial de RT-PCR falso-negativo.

Isso resulta em um dilema: por um lado, temos que iniciar o tratamento. Por outro lado, a alta taxa de falso-negativo dificulta a aplicação precoce de Paxlovid na população máxima de pacientes.

Paxlovid não é indicado para o tratamento de pacientes com COVID-19 que necessitem de hospitalização devido a doenças COVID-19 graves ou críticas. Com base em dados de ensaios clínicos anteriores, nenhum desses ensaios foi realizado em pacientes graves com COVID-19, por isso é essencial ter este ponto em mente.

Além disso, Paxlovid não é indicado para pacientes com COVID-19 leve a moderado. Os pacientes devem apresentar um alto risco de progredir para doenças graves, incluindo, mas não se limitando a, idade avançada, condições médicas subjacentes de câncer, diabetes, doenças pulmonares crônicas ou doenças renais crônicas.

Dados adicionais apoiam seu uso nos últimos cinco dias consecutivos. Esses fatores juntos indicam que encontrar sujeitos de teste adequados tem se mostrado difícil.


6. Em um estudo do mundo real, Paxlovid mostrou eficácia limitada

Em outubro de 2022, pesquisadores da Universidade de Hong Kong compararam a eficácia clínica de dois medicamentos antivirais orais, Paxlovid e molnupiravir, entre os residentes de Hong Kong. O estudo observacional dos pesquisadores foi publicado na The Lancet.

Entre 26 de fevereiro e 26 de junho de 2022, entre os 1.074.856 pacientes não hospitalizados infectados com Omicron, 6.464 foram tratados com Paxlovid e 5.383 com Molnupiravir. Em comparação com o grupo Paxlovid, o grupo Molnupiravir consistiu de pacientes mais velhos e mais não vacinados.

Vale a pena notar que esses dois antivirais não foram comparados diretamente neste estudo, mas cada um foi comparado ao seu grupo controle com condições de pacientes correspondentes.

Paxlovid reduziu a taxa de mortalidade em 66 por cento em relação ao controle, enquanto Molnupiravir reduziu a taxa de mortalidade em 24 por cento contra o seu próprio controle.

O Molnupiravir não reduziu a taxa de hospitalização, enquanto o Paxlovid reduziu a taxa de hospitalização em 24%.

O Molnupiravir reduziu a progressão da doença no hospital em 43%, enquanto o Paxlovid também a diminuiu em 43%.

Nenhuma dessas taxas parece tão boa quanto os dados de ensaios clínicos de fase 2 e fase 3 do Paxlovid. Uma das razões mais prováveis é o quão bem a estreita janela de tratamento da droga foi seguida, ou seja, apenas cinco dias após o início dos sintomas.

Resultados do estudo de Hong Kong sobre a eficácia do Paxlovid e molnupiravir.


7. A resistência aos medicamentos é uma grande preocupação


Os tratamentos antivirais são frequentemente associados ao desenvolvimento de vírus resistentes a medicamentos. Há um ditado bem conhecido na comunidade antiviral: "Sem antiviral, sem resistência".

Um vírus é um microrganismo astuto. Quando você adiciona pressão ao seu ciclo de replicação, um vírus normalmente encontrará uma maneira de desviar por mutação e conseguirá sobreviver. Este é o principal mecanismo de resistência antiviral.

Já existem alguns estudos de pesquisa de laboratório indicando que o SARS-CoV-2 pode sofrer mutações para contornar o alvo da droga, ou seja, reduzir a eficácia da droga no uso clínico real, conforme relatado pela Science em junho de 2022.

Nesse sentido, o Paxlovid não é diferente de outros antivirais.

Embora os pesquisadores tenham relatado que o nirmatrelvir permaneceu eficaz em múltiplas variantes do SARS-CoV-2, incluindo Alfa, Beta, Delta, Gama, Lambda e Omicron, bem como a cepa original, isso não significa que a droga será eficaz contra futuras variantes do vírus.

Dois grupos de pesquisa mostraram independentemente que o SARS-coV-2 rapidamente ganha a capacidade de evitar o ataque do nirmatrelvir.

Um estudo foi liderado pelo virologista Dirk Jochmans, da Bélgica, que descobriu que, após uma dúzia de rodadas de tratamento com nirmatrelvir, o SARS-CoV-2 desenvolveu três mutações – nas posições 50, 166 e 167 da protease crítica Mpro – que reduziram a suscetibilidade do vírus ao nirmatrelvir em 20 vezes.

Judith Margarete Gottwein liderou o outro estudo na Universidade de Copenhague. Ela detectou mutações que conferem resistência em posições semelhantes 50 e 166 no Mpro, conferindo suscetibilidade reduzida em 80 vezes ao nirmatrelvir.

O que é mais chocante é o fato de que duas das mutações (166 e 167) sinalizadas pelo grupo belga já estavam circulando em pessoas, de acordo com um preprint de resultados de pesquisa de cientistas dos Estados Unidos publicado em 30 de maio de 2022.

Como resultado desta preocupação, os doentes sob a utilização de Paxlovid devem ser regularmente monitorizados quanto à resistência antiviral, especialmente quando aparecem sinais de rebote ou reinfecção.


8. Outra grande preocupação é a interação do Paxlovid com outras drogas

O CYP3A decompõe o Paxlovid. O CYP3A é uma das enzimas mais importantes no nosso fígado e trato digestivo, que desempenham um papel significativo na quebra da droga.

Indutores potentes do CYP3A reduzirão a exposição ao medicamento Paxlovid, resultando em perda de resposta ao tratamento com Paxlovid e aumento dos riscos de resistência aos medicamentos.

Paxlovid é contraindicado com uma longa lista de medicamentos de indutores do CYP3A, em parte devido à preocupação de potencialresistência antiviral.

Os indutores do CYP3A incluem glicocorticoides, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital e fenitoína. Uma lista de medicamentos contraindicados está disponível aqui. Os doentes devem ser informados destas interações potencialmente arriscadas antes de tomarem Paxlovid.


9. A imunidade natural influencia o sucesso do Paxlovid e outros antivirais

Embora aplaudamos os esforços da indústria farmacêutica para desenvolver antivirais, não devemos esquecer essas limitações. Além disso, um sistema imunológico que funcione bem é necessário para que um medicamento antiviral exerça seu efeito.

O principal mérito dos medicamentos antivirais é que, quando o sistema imunológico do corpo não é forte o suficiente, as drogas externas podem inibir temporariamente a replicação do vírus, dando ao nosso sistema de defesa natural algum tempo para se recuperar em toda a sua força.

Enquanto isso, não devemos negligenciar a capacidade de nossos corpos de produzir substâncias antivirais. O interferon, por exemplo, é produzido por muitas células imunes (glóbulos brancos, NK, NKT e células T). Como o nome indica, através de "interferência", ele alcança efeitos antivirais. O interferon é como um comandante, dando instruções para coordenar várias células e sinalizando caminhos para trabalhar em conjunto para combater um vírus.

Existem muitas maneiras de fortalecer a quantidade e maximizar o potencial das substâncias antivirais naturais que nossos corpos produzem.

Os interferons interferem com a replicação do vírus.

A imunidade natural é uma força antiviral endógena em nosso corpo, como uma força conjunta pronta para lutar contra patógenos invasores. Se estivermos atentos o suficiente para nutrir nossa imunidade em tempos pacíficos, os mecanismos de defesa funcionarão bem quando a "guerra" chegar.

Em resumo, devemos ver com calma os pontos fortes e as limitações dos medicamentos antivirais. Por um lado, esperamos que os medicamentos antivirais funcionem bem; por outro lado, devemos aumentar o poder do nosso sistema imunológico para resistir ao vírus de uma maneira mais natural, sistemática, dinâmica e engenhosa.




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