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A pesquisa por trás do remdesivir




Como um medicamento duas vezes arquivado se tornou o padrão de tratamento para a doença mais difundida

O remdesivir foi o primeiro medicamento aprovado para uso no tratamento da COVID-19 e um dos mais caros.

A droga custa US $ 3.120 para um tratamento de cinco dias sob planos de seguro de saúde privados, e para programas de saúde do governo dos EUA, o custo é de US $ 2.340 por regime.

Nas diretrizes de tratamento publicadas pelos Institutos Nacionais de Saúde (NIH), o remdesivir é recomendado: "para o tratamento da COVID-19 em pacientes que não necessitam de oxigênio suplementar e que estão em alto risco de progredir para doença grave".

No entanto, o remdesivir tem uma história complexa.

Quem fez o remdesivir?

A Gilead, uma gigante farmacêutica, começou a pesquisar o medicamento que hoje conhecemos como remdesivir em 2009, com a intenção de produzir um medicamento que tratasse a hepatite C ou o vírus sincicial respiratório (VSR).

No entanto, a empresa logo arquivou o remdesivir, já que a droga mostrou ter pouco benefício para qualquer uma dessas doenças.

A Gilead também comercializou vários medicamentos que mais tarde foram implicados em ações judiciais.

Um exemplo bem conhecido é o Tamiflu, um medicamento antiviral patenteado para a gripe; A Gilead criou a droga e licenciou-a para a empresa farmacêutica Roche.

A Roche anunciou que a droga reduziria os resultados graves, a hospitalização e a mortalidade por gripe. Os Estados Unidos e o Reino Unido gastaram US $ 1,5 bilhão e £ 424 milhões (US $ 672 milhões em 2012), respectivamente, na droga. No entanto, o Tamiflu provou ser marginalmente melhor do que o paracetamol (conhecido como paracetamol). Tamiflu veio com riscos significativos, incluindo mudanças comportamentais, alucinações e ideação suicida.

Em 2014, a Roche foi processada pelo denunciante Dr. Thomas Jefferson, médico e pesquisador que estudou inibidores da neuraminidase como o Tamiflu por mais de 20 anos.

Jefferson alegou no processo que "não havia evidências para os médicos ou formuladores de políticas usarem o Tamiflu para evitar resultados graves em surtos pandêmicos de gripe e que a rotulagem do medicamento deveria ser alterada para refletir essas descobertas".

De acordo com o advogado de Jefferson, o processo busca o reembolso dos fundos dos contribuintes, com a Roche vulnerável a um julgamento superior a US $ 4,5 bilhões. O processo ainda está em andamento.

Outra droga controversa da Gilead é o Truvada. Este medicamento para o HIV é profundo em ações judiciais devido ao seu ingrediente ativo patenteado - tenofovir disoproxil fumarato (TDF). A Gilead usa TDF em muitos de seus medicamentos para hepatite e HIV, apesar de o TDF ter mostrado sérios riscos de causar perda óssea, lesão renal e insuficiência renal. Pessoas na faixa dos 30 e 40 anos relataram osteoporose e outras deficiências ósseas depois de usar o Truvada por alguns anos, embora a empresa tenha negado essas acusações.

Os pacientes que processam a Gilead alegam que "a Gilead reteve uma alternativa mais segura, o tenofovir alafenamida, ou TAF, a fim de maximizar os lucros do Truvada e de outros medicamentos que contêm TDF, incluindo Viread, Atripla, Complera e Stribild".

A empresa farmacêutica Gilead Sciences Inc é vista depois de anunciar um Ensaio de Fase 3 do medicamento antiviral experimental Remdesivir em pacientes com doença grave por coronavírus (COVID-19), em Oceanside, Califórnia, EUA, em 29 de abril de 2020. (Mike Blake/Reuters)

Remdesivir: História da Controvérsia e do Fracasso

Em 2016, a Gilead tirou o remdesivir da prateleira. A droga foi testada para o vírus Zika e mostrou benefícios moderados. No entanto, antes que a empresa pudesse capitalizar sobre isso, a preocupação com o zika diminuiu.

Então, em 2018, o remdesivir foi testado para o Ebola. Um estudo testou a droga com três outras drogas para ver se reduziria a mortalidade.

No entanto, o conselho de monitoramento de segurança interrompeu o estudo antes que ele fosse concluído, concluindo que os dois medicamentos de anticorpos monoclonais "tiveram um desempenho melhor" do que o remdesivir e um coquetel de anticorpos monoclonais triplos chamado ZMapp.

Em um comunicado, o Conselho de Monitoramento de Dados e Segurança, que supervisionou o estudo, "recomendou que o estudo fosse interrompido e que todos os futuros pacientes fossem randomizados para receber REGN-EB3 ou mAb114 no que está sendo considerado uma fase de extensão do estudo".

Membros da equipe médica ugandense da Unidade de Tratamento de Ebola estão dentro da enfermaria em Equipamentos de Proteção Individual (EPI) no Hospital Regional de Referência de Mubende, em Uganda, em 24 de setembro de 2022. (Badru Katumba/AFP via Getty Images)

No estudo, aproximadamente 54% dos pacientes do grupo de tratamento com remdesivir morreram, enquanto os anticorpos monoclonais contra o Ebola relataram uma taxa de mortalidade geral de 33,5%. Um doente a quem foi administrado remdesivir apresentou tensão arterial baixa e subsequente paragem cardíaca.

O remdesivir foi arquivado mais uma vez.

Mais tarde, o NIH financiou um estudo de macacos rhesus e descobriu que, quando usado profilaticamente ou em tratamento precoce, o remdesivir reduziu a gravidade da doença, a replicação do vírus e os danos aos pulmões quando administrado antes ou depois que os animais foram infectados com o coronavírus da síndrome respiratória do Oriente Médio (MERS-CoV).

Como o vírus MERS está dentro da família do coronavírus, os pesquisadores presumiram que os benefícios da droga se aplicariam à COVID-19, e a droga foi testada para pacientes com COVID-19.

O remdesivir funcionaria para a COVID-19?

Mecanicamente, o remdesivir deve ter efeitos antivirais contra a COVID-19.

A droga pode bloquear a ação da RNA polimerase dependente de RNA (RdRp), uma enzima presente em todos os vírus de RNA, incluindo o SARS-CoV-2.

Tal como acontece com todos os vírus, quando o vírus COVID-19 entra na célula, ele precisa usar o mecanismo da célula para criar mais do vírus. O vírus SARS-CoV-2 se replica usando seu RNA viral armazenado no centro do vírus.

Em uma infecção, o RNA viral entrará nas células humanas (hospedeiras) e instruirá as células a produzir mais do vírus COVID-19.

No entanto, as células têm seu próprio programa de "malware" para evitar um ataque viral.

Como as moléculas de RNA viral diferem do RNA humano, o programa de defesa da célula pode reconhecer que as instruções vieram de um vírus e que houve uma violação do firewall. A célula então lançará um ataque.

RdRp altera o formato das instruções para passar pelo escrutínio sob este sistema de malware. Ele faz isso reescrevendo as instruções usando as moléculas de RNA humano da célula. Dessa forma, as instruções parecem ter vindo da célula.

É aqui que entra o remdesivir.

O remdesivir imita moléculas de RNA humano; ele foi modificado para que, uma vez adicionado à sequência, nenhuma molécula adicional de RNA humano possa ser adicionada.

Como nenhuma molécula de RNA humano pode ser adicionada após o remdesivir, a presença de remdesivir em qualquer instrução COVID-19 cria uma sequência incompleta e impede a síntese completa do vírus COVID-19.

A maior parte da replicação viral acontece durante a primeira semana de infecção, quando uma pessoa é assintomática ou experimenta sintomas muito leves semelhantes aos da gripe.

Um estudo do JAMA publicado em janeiro de 2022 descobriu que, para pessoas infectadas com a cepa de Wuhan, os níveis máximos de RNA viral geralmente coincidiam com quando começaram a mostrar sintomas. Uma revisão publicada na BMC Medicine descobriu que a carga viral no trato respiratório superior diminui depois que os sintomas começam a aparecer; 17 estudos e dados de mais de 2.000 pacientes com COVID foram avaliados para a revisão.

Parece, então, que o remdesivir pode ter benefícios se usado nos estágios iniciais da doença. De fato, um estudo italiano descobriu que, como tratamento precoce, poderia reduzir a hospitalização e a mortalidade.

No entanto, o remdesivir é administrado principalmente em pacientes hospitalizados após os estágios iniciais da replicação do vírus. Em vez de o vírus causar danos neste momento, o sistema imunológico do corpo provavelmente está causando danos e falência de órgãos. É por isso que os profissionais médicos questionam o uso de remdesivir para pacientes hospitalizados.

No momento em que os pacientes são admitidos no hospital, eles provavelmente estão sofrendo dos sintomas inflamatórios causados por seus sistemas imunológicos contra o vírus e suas partículas; a replicação viral, a julgar pelo declínio da carga viral, parece estar diminuindo.

Em janeiro de 2022, a Food and Drug Administration expandiu o remdesivir para pacientes não hospitalizados com COVID-19 leve a moderada.

O que os dados mostram?

Não há escassez de pesquisas sobre a eficácia do remdesivir.

O Escritório de Prestação de Contas do Governo dos EUA informou que "em dezembro de 2020, o financiamento federal para estudos pré-clínicos e ensaios clínicos envolvendo remdesivir totalizou cerca de US $ 162 milhões". Esse número não leva em conta estudos realizados fora dos EUA.

O principal estudo usado para impulsionar o medicamento para autorização de uso emergencial (EUA) é o Adaptive Covid-19 Treatment Trial (ACTT-1). Ele recrutou 1.062 pessoas e foi patrocinado pelo NIH, com a maioria dos autores recebendo financiamento da Gilead.

No estudo, metade dos participantes recebeu remdesivir por 10 dias, e a outra metade recebeu um placebo.

No início, o estudo tinha alguns detalhes questionáveis, já que o "placebo" dado não era exatamente um placebo.

Um placebo não deve trazer qualquer alteração, dano ou benefício para as pessoas que o tomam, pois é usado como uma linha de base para a segurança.

"Eles deram o que é chamado de comparador ativo", disse o Dr. Richard Amerling, que tem mais de 40 anos de experiência em nefrologia. "Tem os mesmos agentes de protocolo de tratamento, exceto por um substituto baseado, um agente chamado sulfobutilo para o remdesivir."

Dar agentes farmacêuticos colocaria as pessoas que tomam o chamado placebo em risco de benefícios e danos aos medicamentos. Se forem notificados acontecimentos adversos no grupo placebo, pode mascarar os danos do remdesivir, especialmente se os números entre os dois grupos forem semelhantes.

Neste estudo, 24,6% do grupo remdesivir relatou eventos adversos, o que é menor do que os 31,6% relatados no grupo placebo.

Para demonstrar os benefícios da droga, antes do estudo, os pesquisadores definiram o desfecho primário como a capacidade da droga de reduzir a mortalidade.

No entanto, embora tenha havido menos mortalidade experimentada no grupo remdesivir do que no grupo controle, os participantes no grupo remdesivir também estavam menos doentes no momento da inscrição.

O apêndice suplementar do estudo mostrou que, em comparação com os grupos placebo, os grupos de remdesivir tinham mais participantes menos doentes e menos pacientes que sofriam de doença grave.

Para os participantes que não precisavam de oxigênio ou precisavam apenas de oxigênio suplementar, o grupo que recebeu remdesivir teve uma inscrição maior de 307 em comparação com 266 no grupo placebo.

Em pacientes graves que precisaram de ventilação ou oxigênio de alto fluxo, o grupo que recebeu remdesivir teve uma inscrição menor de 226 em comparação com 252 no grupo placebo.

No meio do estudo, os pesquisadores alteraram o desfecho primário, o que é incomum e pode comprometer a validade dos achados do estudo.

No entanto, o desfecho primário foi alterado para medir uma diminuição no tempo de permanência no hospital.

"Nossos dados mostram que o remdesivir foi superior ao placebo em encurtar o tempo de recuperação em adultos que foram hospitalizados com Covid-19 e tinham evidências de infecção do trato respiratório inferior", escreveram os autores na conclusão do estudo.

No entanto, o grupo remdesivir também teve uma taxa de readmissão mais alta de 5% em comparação com 3% no grupo placebo.

Outros cientistas também perceberam o ponto final alterado, descobrindo que o suporte para o uso de remdesivir é muito fraco, o que é uma preocupação significativa.

Além disso, como nos estudos sobre a vacina COVID-19, o grupo placebo no final do estudo foi "não cego".

O grupo placebo também recebeu remdesivir em 10 dias durante o estudo porque era "uma obrigação ética informar imediatamente o grupo placebo para que eles possam ter acesso" ao medicamento.

Isso significava que os pesquisadores não teriam mais um grupo que pudessem seguir para observar as tendências de longo prazo entre os dois grupos, porque eles eventualmente tomaram a mesma droga.

Essas preocupações levantadas em relação ao ensaio principal do remdesivir lançam dúvidas sobre a eficácia da droga.

"É apenas um fato que o melhor que uma droga vai parecer é no teste inicial", disse Amerling, "e este foi um teste feito inteiramente pela Gilead e [o NIH] e manipulado ao máximo para produzir uma folha de figueira de um benefício".

Antes da publicação do ACTT-1, dois estudos notáveis descobriram que o remdesivir não tinha nenhum benefício significativo no tratamento da COVID-19 e desaconselharam seu uso.

O primeiro é um estudo chinês com 233 pacientes, publicado em abril de 2020. Foi um estudo randomizado, controlado por placebo, duplo-cego, marcando todas as caixas como um padrão-ouro da indústria. Dentro do estudo, 155 estavam no grupo do remdesivir e 78 estavam no grupo do placebo.

Os pacientes foram submetidos a um tratamento de 10 dias com remdesivir. O estudo teve que ser interrompido precocemente, já que 12% do grupo remdesivir relataram efeitos adversos em comparação com cinco por cento dos pacientes placebo.

O segundo foi o estudo SOLIDARITY, financiado pela Organização Mundial da Saúde (OMS).

A bandeira da Organização Mundial da Saúde (OMS) em sua sede em Genebra em 5 de março de 2021. (Fabrice Coffrini/AFP via Getty Images)

Houve 11.330 pessoas recrutadas para o estudo, com outras drogas também testadas. Houve 2.750 indivíduos designados para receber remdesivir, e o resto recebeu outras drogas, sem placebo para o estudo.

Tal como acontece com o estudo chinês, o estudo SOLIDARITY não encontrou redução na mortalidade, ventilação ou internação hospitalar para qualquer um dos medicamentos investigados.

Em um artigo na revista Science, "The 'very, very bad look' of remdesivir, the first FDA-approved COVID-19 drug", o autor escreveu que o estudo SOLIDARITY da OMS foi considerado por alguns cientistas um "golpe de misericórdia", uma vez que este estudo mostrou que o remdesivir não reduz a mortalidade ou o tempo que os pacientes com COVID-19 levam para se recuperar.

Incluindo o ensaio principal da Gilead e os dois outros estudos mencionados acima, no momento em que este artigo é publicado, pelo menos 67 ensaios clínicos ou randomizados foram publicados no Pubmed sobre o uso de remdesivir na COVID-19.

Após a exclusão de artigos em que a opinião do autor sobre o uso de remdesivir ou o significado do efeito do remdesivir não estava clara, apenas 24 artigos permaneceram para avaliação final.

Dos 24 artigos, 13 eram financiados pela Gilead ou tinham autores que tinham laços financeiros com a empresa. O Epoch Times descobriu que 11 desses artigos relataram benefícios clínicos do remdesivir ou recomendação implícita de remdesivir como tratamento para COVID-19, enquanto dois não encontraram benefícios significativos no uso do remdesivir.

Dos outros 11 artigos que não relataram laços financeiros com a Gilead, cinco não relataram nenhum benefício significativo do remdesivir no uso clínico. Os seis restantes recomendaram ou encontraram um benefício clínico do uso de remdesivir.

Apesar de divulgar um comunicado em novembro de 2020 recomendando contra o uso do remdesivir, em abril de 2022, a agência de saúde atualizou seu comunicado, recomendando o uso do medicamento em pacientes com COVID-19 precoce.

Efeitos colaterais e preocupações de segurança

O rótulo do produto da FDA para remdesivir (pdf) afirma que os usuários devem informar seus profissionais de saúde sobre doenças renais e hepáticas subjacentes.

O rótulo também se refere a lesões renais observadas em estudos com animais e relatadas em humanos durante os estudos.

Os rins filtram fluidos para manter o equilíbrio entre as concentrações de água e sal. Os rins também ajudam a limpar as toxinas através da urina e são críticos para o equilíbrio geral do corpo.

A insuficiência renal pode levar ao acúmulo de líquido nos pulmões e em todos os diferentes órgãos, levando ao colapso do órgão e à morte. Os pesquisadores descobriram que lesões e falhas renais são um "efeito adverso grave" do uso de remdesivir.

Um estudo que avaliou o sistema de notificação de eventos adversos da FDA (FAERS) descobriu que em 12.869 casos de lesão renal aguda em pacientes com COVID-19, quase um terço dos relatos foram suspeitos de serem impulsionados pelo remdesivir. Os autores também descobriram que 36,45% dos pacientes que sofreram lesões renais agudas após o remdesivir morreram.

"Embora a causalidade não tenha sido confirmada, a associação entre remdesivir e lesão renal aguda não deve ser ignorada", concluíram os autores.

Um estudo holandês em 103 pacientes com COVID-19 tratados com remdesivir descobriu que, 15 dias após o início do tratamento, 11% dos pacientes tiveram uma diminuição na taxa de filtração estimada e 25 a 35% tinham marcadores que podem estar ligados à disfunção hepática.

Os parentes de muitos pacientes com COVID-19 que testemunharam o rápido declínio de seus familiares relataram que a piora aconteceu logo após a administração do remdesivir. Isso incluiu lesão renal, falência de múltiplos órgãos e até morte.

Algumas pessoas alegaram que os hospitais administravam remdesivir mesmo depois que os membros da família insistiam contra ele.

No entanto, nem todos parecem afetados negativamente pelo remdesivir; alguns fizeram uma recuperação completa após a sua administração.

Amerling disse que é provável que algumas pessoas sejam mais suscetíveis aos efeitos adversos do remdesivir do que outras, e as pessoas com problemas renais ou hepáticos pré-existentes provavelmente estarão em maior risco.

Referências

Financiados pela Gilead ou conduzidos por investigadores com afiliação financeira à Gilead:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7262788/ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8757570/ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8863204/ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7454434/ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7212963/ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9334931/ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8499739/ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9477473/ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9270059/ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8523116/ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8490137/#CR17 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8439621/ https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2769871

Estudos que não reportam afiliação financeira com a Gilead:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8279143/ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7727327/ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7190303/ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8865433/ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8636497/ https://academic.oup.com/cid/article/75/1/e403/6515763 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8426890/ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9383489/ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8562044/ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9384598/ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9010446/



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