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Alívio da dor sem efeitos colaterais e vício





Pesquisadores desenvolveram uma nova substância que ativa receptores de adrenalina em vez de receptores opioides para ajudar a aliviar a dor crônica. Os novos compostos têm qualidades semelhantes para aliviar a dor como opioides, mas não parecem induzir depressão respiratória ou vício.

Fonte: Universidade de Erlangen-Nuremberg

Novas substâncias que ativam receptores de adrenalina em vez de receptores opioides têm um efeito semelhante para aliviar a dor aos opiáceos, mas sem os aspectos negativos, como depressão respiratória e vício.

Este é o resultado de uma pesquisa realizada por uma equipe internacional de pesquisadores liderada pela Cátedra de Química Farmacêutica da Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (FAU).

Suas descobertas, que agora foram publicadas na renomada revista científica Science, são um marco no desenvolvimento do alívio da dor não-opióide.

Opiáceos causam vício, novas substâncias não

Eles são uma bênção para pacientes que sofrem de dor intensa, mas também têm efeitos colaterais graves: opioides, e acima de tudo a morfina, podem causar náuseas, tonturas e prisão de ventre e também podem causar respiração lenta que pode até resultar em insuficiência respiratória.

Além disso, os opiáceos são viciantes – uma alta porcentagem do problema da droga nos EUA é causada por medicação para dor, por exemplo.

Para enfrentar os efeitos médicos e sociais indesejados dos opioides, pesquisadores de todo o mundo estão procurando analgésicos alternativos.

Prof. Dr. Peter Gmeiner, Presidente de Química Farmacêutica é um desses pesquisadores. "Estamos focando particularmente nas estruturas moleculares dos receptores que atracam nas substâncias farmacêuticas", diz Gmeiner.

"É somente quando entendemos isso no nível atômico que podemos desenvolver substâncias ativas eficazes e seguras."


Colaborando com uma equipe internacional de pesquisadores, o Prof. Gmeiner descobriu uma substância ativa em 2016 que se liga a receptores opioides conhecidos e que oferece o mesmo nível de alívio da dor que a morfina, embora não tenha nenhuma semelhança química com os opiáceos.

Nova abordagem: Receptores de adrenalina em vez de receptores opioides

Peter Gmeiner está atualmente seguindo uma liderança que parece muito promissora: "Muitos receptores não opioides estão envolvidos no processamento da dor, mas apenas um pequeno número dessas alternativas ainda foram validadas para uso em terapias", explica.

Gmeiner e uma equipe de pesquisadores de Erlangen, China, Canadá e EUA agora voltaram suas atenções para um novo receptor que é responsável por ligar a adrenalina – o receptor adrenérgico alfa 2A. Já existem alguns analgésicos que visam este receptor como brimonidina, clonidina e dexmedetomidina.

Gmeiner: "A dexmedetomidina alivia a dor, mas tem um forte efeito sedativo, o que significa que seu uso é restrito à terapia intensiva em ambientes hospitalares e não é adequado para grupos de pacientes mais amplos."

O objetivo do consórcio de pesquisa é encontrar um composto químico que ative o receptor no sistema nervoso central sem um efeito sedativo. Em uma biblioteca virtual de mais de 300 milhões de moléculas diferentes e de fácil acesso, os pesquisadores procuraram compostos que combinassem fisicamente com o receptor, mas não estão quimicamente relacionados com medicamentos conhecidos.


Após uma série de complexas simulações de acoplamento virtual, cerca de 50 moléculas foram selecionadas para síntese e testes e duas delas cumpriram os critérios desejados. Eles tinham boas características de ligação, ativavam apenas certos subtipos proteicos e, portanto, um conjunto muito seletivo de vias de sinal celular, enquanto a dexmedetomidina responde a uma gama significativamente maior de proteínas.

Alívio da dor sem sedação em modelos animais

Ao otimizar ainda mais as moléculas identificadas, para as quais foram utilizadas imagens microscópicas crio-elétrons de altíssima resolução, os pesquisadores foram capazes de sintetizar agonistas que produziam altas concentrações no cérebro e reduziam a sensação de dor efetivamente em investigações com modelos animais.

"Vários testes confirmaram que o acoplamento no receptor foi responsável pelo efeito analgésico", explica Gmeiner. "Estamos particularmente satisfeitos com o fato de que nenhum dos novos compostos causou sedação, mesmo em doses consideravelmente maiores do que aquelas que seriam necessárias para o alívio da dor."

A separação bem-sucedida das propriedades analgésicas e a sedação é um marco no desenvolvimento de medicamentos para dor não opioides, especialmente porque os agonistas recém-identificados são relativamente fáceis de fabricar e administrar oralmente aos pacientes.

No entanto, o Prof. Gmeiner tem que amortecer qualquer esperança de uso rápido e generalizado na medicina humana: "No momento, ainda estamos falando de pesquisa básica. O desenvolvimento de medicamentos está sujeito a controles rigorosos e, além de quantidades significativas de financiamento, leva muito tempo. No entanto, esses resultados ainda nos deixam muito otimistas."


Author: Katrin Piecha

Source: Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg

Contact: Katrin Piecha – Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg


Original Research: Closed access.

“Structure-based discovery of nonopioid analgesics acting through the α2A-adrenergic receptor” by Peter Gmeiner et al. Science


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