Análise de genoma em larga escala identifica diferenças por sexo em grandes transtornos psiquiátrico



O risco de transtorno bipolar é quase o mesmo para mulheres e homens, mas o início da doença, claro e prognóstico diferem significativamente entre os dois.


Pesquisadores de Harvard descobriram que, embora existam sobreposições genéticas entre os sexos em relação aos transtornos de saúde mental, há também diferenças específicas do sexo em como os genes relacionados ao sistema imunológico, sistema nervoso central e vasos sanguíneos afetam pessoas com problemas de saúde mental.

Uma análise das diferenças sexuais na genética da esquizofrenia, transtorno bipolar e transtornos depressivos graves indica que, embora haja sobreposição genética substancial entre homens e mulheres, há diferenças perceptíveis dependentes do sexo em como os genes relacionados ao sistema nervoso central, sistema imunológico e vasos sanguíneos afetam as pessoas com esses transtornos.

As descobertas, de um consórcio multinacional de pesquisadores psiquiátricos, incluindo investigadores e um autor sênior do Massachusetts General Hospital (MGH), poderiam estimular melhores tratamentos para grandes transtornos psiquiátricos.

Eles são publicados na revista Biological Psychiatry.

Os achados só foram possíveis através da cooperação de mais de 100 pesquisadores e grupos de pesquisa, que vasculharam os genomas de 33.403 pessoas com esquizofrenia, 19.924 com transtorno bipolar e 32.408 com transtorno depressivo grave, além de 109.946 controles (pessoas sem nenhum desses diagnósticos).


Seu objetivo era entender por que esses grandes transtornos psiquiátricos diferem entre os sexos. Por exemplo, as mulheres têm um risco significativamente maior para transtorno depressivo grave, enquanto o risco de esquizofrenia é significativamente maior entre os homens. O risco de transtorno bipolar é quase o mesmo para mulheres e homens, mas o início da doença, claro e prognóstico diferem significativamente entre os dois.

"Estamos na era do Big Data, e estamos procurando genes associados a doenças para identificar alvos medicamentosos associados ao genótipo, a fim de desenvolver tratamentos mais eficazes para essa doença que podem diferir por sexo", diz a autora sênior Jill M. Goldstein, PhD, fundadora e diretora executiva do Centro de Inovação em Diferenças Sexuais na Medicina (ICON) da MGH.

Goldstein e colegas procuraram pistas na forma de polimorfismos de nucleotídeos únicos, ou SNPs ("snips"), em que uma única "letra" de DNA (nucleotídeo) difere de uma pessoa para outra e entre os sexos.

"Há diferenças sexuais na frequência de doenças crônicas e cânceres também. É generalizado", diz Goldstein, que também é professor de Psiquiatria e Medicina na Harvard Medical School. "Mas a medicina, essencialmente, foi construída sobre modelos de saúde masculina e animais machos. Precisamos desenvolver nossos modelos de medicina de precisão incorporando o efeito do sexo."

Aproveitando-se de grandes bases de dados psiquiátricas, os pesquisadores conseguiram demonstrar que os riscos para esquizofrenia, transtorno bipolar e transtorno depressivo grave são afetados por interações de genes específicos com sexo, além dos efeitos de hormônios sexuais como estradiol ou testosterona.

Por exemplo, os pesquisadores encontraram interações com esquizofrenia e depressão e sexo em genes que controlam a produção de fator de crescimento endotelial vascular, uma proteína que promove o crescimento de novos vasos sanguíneos.

"Meu laboratório está estudando a co-ocorrência substancial de depressão e doenças cardiovasculares. Acontece que tanto a depressão quanto a esquizofrenia têm uma co-ocorrência muito alta com doenças cardiovasculares. Acreditamos que há causas compartilhadas entre doenças psiquiátricas e cardiovasculares que não se devem aos efeitos da medicação", diz.


"Além disso, a co-ocorrência de depressão e doenças cardiovasculares é duas vezes maior em mulheres do que em homens, e isso pode, em parte, estar associado ao nosso achado na depressão das diferenças sexuais em um fator de crescimento endotelial vascular controlador."


Os pesquisadores enfatizam que, embora as causas específicas das doenças estudadas ainda sejam desconhecidas, "nosso estudo ressalta a importância de projetar estudos genéticos em larga escala que tenham o poder estatístico de testar interações com sexo. Dissecar o impacto do sexo, dos genes e da fisiopatologia identificará potenciais alvos para intervenções terapêuticas dependentes do sexo ou específicas do sexo, criando terapias mais eficazes para homens e mulheres", diz ela.

Financiamento: As análises foram apoiadas pelo doador privado Gwill York, pelo Instituto Nacional de Saúde Mental e pelo Escritório de Pesquisa em Saúde da Mulher do NIH.

“Sex-Dependent Shared and Non-Shared Genetic Architecture, Across Mood and Psychotic Disorders” by Jill M. Goldstein et al. Biological Psychiatry


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