Bruce Patterson MD é um ex-pesquisador de Stanford com um bom histórico. Ex-diretor médico de virologia diagnóstica nos Hospitais e Clínicas da Universidade de Stanford, Patterson foi coautor de cerca de 90 artigos – a maioria antes de 2011 – na época em que deixou a Universidade e criou o laboratório de diagnóstico incellDx. Nos últimos dez anos, a incellDx focou-se principalmente no rastreamento do câncer e produziu produtos para testar HPV, CMV, anticorpos, entre outros. Nos últimos dois anos, porém, Patterson voltou ao campo da publicação, coautor de 7 artigos sobre COVID-19 com mais por vir.
Em junho de 2020, Patterson informou que identificou a causa da chamada "tempestade de citocinas" no COVID-19.
"Quando estávamos desenvolvendo um ensaio de quantificação de citocinas para possíveis ensaios de COVID na China, descobrimos que os pacientes infectados tinham níveis consistentemente altos de CCL5/RANTES no plasma que, em alguns casos, era 100 vezes normal, dependendo da gravidade da doença."
Patterson e a IncellDx registraram uma patente em junho de 2020 para seu teste de diagnóstico CCL5/RANTES para COVID-19, informou Patterson. Em outubro, a incellDx informou que estava colaborando em um teste clínico COVID-19 usando o antagonista CCR5 da Pfizer Maraviroc – uma parte fundamental do protocolo de longa duração COVID de Patterson.
Patterson está em todas as mídias sociais. Suas entrevistas e apresentações no YouTube conquistaram mais de 400 mil visualizações no último ano. ABC News acaba de levar com uma história: "EXCLUSIVO: Laboratório descobre causa raiz de confusão, fadiga experimentada por COVID 'long haulers'
Patterson tornou-se uma espécie de sensação... e por que não? Ele é confiável, afirma estar estudando a maior coorte de transportadores de longa duração (milhares) existentes, e acredita que não só ele encontrou a causa de um longo COVID, mas que ele montou um regime de tratamento que funciona. Não são necessárias novas drogas – tudo está fora da prateleira. Quase não poderia ser melhor.
Quão animadas estão as pessoas? Um médico no YouTube tem tanta certeza que Patterson acertou que recomendou que ele fosse indicado para um Prêmio Nobel. Isso é um pouco demais para uma hipótese e regime de tratamento que ainda não foi validado independentemente, mas retrata um pouco da excitação que Patterson gerou.
Patterson, incellDX e coronavirus
Como observado, tudo começou no verão de 2020, quando Patterson e incellDX encontraram níveis anormais de citocinas – sinalizando fogo no corpo. O primeiro artigo COVID-19 de Patterson em maio de 2020 encontrou uma "elevação profunda do plasma IL-6 e CCL5 (RANTES)" em 10 pacientes COVID-19 gravemente doentes. Foi seguido em janeiro de 2021 por um artigo mostrando que um paciente COVID com uma resposta de células T ruim ainda estava derramando o vírus 90 dias depois de ser infectado. Em seguida, Patterson e sua equipe descobriram que um bloqueador CCL5 chamado leronlimab pode ser uma boa droga para tentar em COVID.
Os dois principais artigos de Patterson, "Immune-Based Forecast of COVID-19 Severity and Chronicity Decoded Using Machine Learning", e "Persistência do SARS CoV-2 S1 Protein in CD16+ Monocitos em Sequelas Pós-Agudas de COVID-19 (PASC) Até 15 Meses Pós-Infecção" – o segundo um pré-impressão não revisto – apareceu em junho deste ano.
Células Imunes e Citocinas
Diante disso, o primeiro jornal não parecia revolucionário. Esse tipo de estudo – que avaliou os subconjuntos de células imunes e 14 citocinas – tem sido feito muitas vezes na síndrome da fadiga crônica (ME/CFS). (Em uma palestra, Patterson observou que ele tinha vencido as citocinas de cerca de 150 fatores possíveis para 14.) O estudo envolveu um mishmash de 224 pacientes COVID-19 agudos e COVID-19 de longo curso e 24 controles saudáveis.
O estudo constatou que ccl5/RANTES, IL-2, IL-4, CCL3, IL-6, IL-10, IFN-γe VEGF foram significativamente elevados (todos P<0.001), enquanto GM-CSF e CCL4 foram significativamente reduzidos em pacientes covid em geral.
Em seguida, utilizaram aprendizado de máquina para desenvolver imunotipos relativos a cada tipo de paciente COVID e encontraram pacientes COVID de longo curso caracterizados pelo aumento da IFN-γ e IL-2, e redução da produção de CCL4.
Os monócitos são o principal player imune na longa hipótese COVID de Patterson (.com equipe (2014). "Galeria médica da Blausen Medical 2014". WikiJournal of Medicine 1 (2). DOI:10.15347/wjm/2014.010. ISSN 2002-4436.)
Em uma frase bastante torturante, os autores propuseram que "o contexto inflamatório criado por essas citocinas que levam à ativação de células T não é suficiente para gerar uma resposta antiviral adequada sem os sinais de recrutamento adequados para atrair células T ativadas". Minha opinião sobre isso é que eles acreditam que o contexto inflamatório criado pelas citocinas, combinado com o recrutamento inadequado de células T, não criou uma "resposta antiviral adequada" nos pacientes de COVID de longa duração.
As células T estavam aparentemente ansiosas para ir, mas os baixos níveis de CCL4 não conseguiram atrair o suficiente das células T para o vírus para combater com sucesso o vírus.
A exaustão de células T tem sido especulada em ME/CFS, mas possivelmente porque muitas células T nunca encontraram seu caminho para o vírus, não havia sinal de exaustão de células T. O número reduzido de células reguladoras T totais, por outro lado, não conseguiu manter a resposta imune sob controle. Isso foi demonstrado pelo aumento dos níveis de células B e, em particular, altos níveis de um subconjunto monócito.
Os autores propuseram que altos níveis de IL-2 promoveram a proliferação e diferenciação de células B, mas altos níveis de IFN-y podem ter amortecido a atividade de células B.
Com o T, e talvez as células B, pelo menos um pouco fora de ação, o sistema imunológico jogou monócitos na brecha. Foram os monócitos que causaram os danos pulmonares às vezes encontrados em COVID agudo – e que Patterson et al. acreditam que estão causando COVID longo.
A grande vantagem parecia ser que os pacientes covid agudos e longos tinham problemas para combater o vírus, permitindo que ele persistisse por mais tempo neles. O sistema imunológico compensou a falta de uma resposta adequada de células T e B, chamando em um subconjunto particular de monócitos com algumas propriedades interessantes de fato.
O Segundo Papel
O segundo artigo, "Persistência da Proteína SARS CoV-2 S1 em Monócitos CD16+ em Sequelas Pós-Agudas de COVID-19 (PASC) Até 15 meses pós-infecção", amarrou sua hipótese em conjunto.
Como observado, não foram apenas os monócitos – era um tipo particular de monócito – que foi aumentado tanto no COVID-19 agudo quanto no longo.
Primeiro, o grupo procurou evidências de que o COVID-19 infectou os monócitos em pacientes agudos e longos COVID e encontrou evidências de alguma infecção, mas não muito. A replicação COVID-19 não parece ser o problema.
Quando usaram anticorpos para procurar evidências de proteínas coronavírus nos monócitos, porém, eles os encontraram – em espadas. Setenta e três por cento dos monócitos "não clássicos" em pacientes de COVID de longa duração carregavam as proteínas coronavírus. (Eles usaram outro teste – Cromatografia Líquida de Ultra-Alto Desempenho – para confirmar em grande parte os resultados.)
Esses tipos de monócitos têm sido muitas vezes considerados anti-inflamatórios, mas estudos recentes mostram que eles podem, em algumas situações, produzir citocinas pró-inflamatórias. Eles estão envolvidos principalmente na "limpeza do lixo", e na resposta antiviral. Curiosamente, eles parecem ser únicos no comportamento de patrulhamento que exibem ao redor dos vasos sanguíneos.
Os autores acreditam que esses monócitos foram atraídos para células infectadas pelo coronavírus nos vasos sanguíneos, onde as ingeriram, e depois colocaram uma proteína coronavírus em sua superfície para alertar o sistema imunológico. O problema no COVID longo ocorre quando eles são atraídos para os vasos sanguíneos e os ferem, ou fazem com que os vasos sanguíneos dilatam inapropriadamente.
Estes monócitos não clássicos são os únicos monócitos a carregar o receptor CX3CR1, que quando se liga à fractalkina, liga uma proteína anti-apoptótica que permite que os monócitos sobrevivam mais do que o habitual. Também faz com que os monócitos revertam de seu estado anti-inflamatório, e comece a bombear citocinas pró-inflamatórias.
Estes são passos importantes, pois a maioria dos monócitos morrem dentro de poucos dias, e ter monócitos de longa duração (até pelo menos 16 meses) de proteína coronavírus é um aspecto crucial da hipótese de Patterson. Patterson também precisa desses monócitos para atacar as paredes dos vasos sanguíneos.
CX3CR1 também é um importante player para obter os monócitos para se envolver em suas patrulhas vasculares, e a exclusão CX3CR1 tem sido demonstrada para reduzir seu comportamento de patrulhamento.
Monócitos que carregam a proteína SARS e células endoteliais estão produzindo altos níveis de CCL5/RANTES – uma quimiocina que atrai as células monócitos para as células endoteliais. Patterson informou que ccl5/RANTES foi regulamentado em 80% dos transportadores longos. Uma vez nas células endividadas, os monócitos se ligam a elas via fractalkina – uma espécie de Velcro imune.
A ligação monócito também desencadeia a produção de VEGF – que Patterson relata ser elevada em quase todos os longos transportadores. VEGF então dilata os vasos sanguíneos causando, Patterson pensa, sentimentos de plenitude na cabeça, enxaquecas e talvez problemas cognitivos.
Os muitos sintomas diferentes que surgem dependem de onde no corpo os vasos sanguíneos – incluindo os do cérebro – são atingidos.
De forma fascinante, Patterson disse que foi a coisa mais emocionante que eles encontraram na literatura, onde estudos indicando que os monócitos não clássicos são mobilizados pelo exercício (!), fornecendo assim uma possível explicação para a intolerância ao exercício encontrada.
Ele também acredita que reservatórios monocíticos de infecção foram estabelecidos no início em pessoas que mais tarde se tornaram transportadores de longa data. Esses pacientes COVID-19 tratados com esteroides podem inadvertidamente ter permitido que esses reservatórios fossem estabelecidos. (Se for verdade, isso é algo que os estudos financiados pelo NIH devem prontamente pegar.)
Diagnóstico
Patterson relatou que eles foram capazes de usar os dados imunológicos para criar um "índice de longo curso", e diagnosticar com sucesso praticamente todos os pacientes de COVID de longa data a partir dos controles saudáveis. Esse é um bom passo em frente, mas inúmeros estudos têm sido capazes de diferenciar com sucesso as pessoas com ME/CFS de controles saudáveis. Isso, por si só, não é grande coisa.
Tratamento
Tratar com sucesso o COVID longo é. Patterson, um médico, informou que eles começaram a tratar pacientes de LONGA DURAÇÃO em setembro de 2020. O protocolo de Patterson tem dois objetivos principais:
1. Use antagonistas CCR5 para reduzir os níveis de CCL5/RANTES e, portanto, evitar que os monócitos entrem nos vasos sanguíneos.
2. Aça a via CX3CR1/fractalkine para desligar o mecanismo de sobrevivência de monócitos de longo prazo que está permitindo que eles sobrevivam mais do que o normal. Com o tempo, os monócitos portadores da proteína coronavírus morrerão.
O Protocolo
O protocolo de tratamento é notavelmente breve – apenas 4-6 semanas. Primeiro, laboratórios imunológicos são tomados e, em seguida, 3 drogas são dadas. (O fato de que nenhuma dessas drogas tenha sido usada no ME/CFS deve nos lembrar o quão vasto é o kit de ferramentas de medicamentos médicos e quantas possibilidades ele possui.)
Drogas
Patterson usa diferentes drogas para evitar que monócitos entrem nos vasos sanguíneos.
· Antagonista CCR5 – Maraviroc (Selzentry (EUA), Celsentri (UE)) está em uma droga antirretroviral usada em combinação com outras drogas para tratar o HIV. (O HIV pode usar o receptor CCR5 para entrar na célula). Sua eficácia contra o coronavírus também está sendo explorada. Maraviroc também impede que monócitos se movam ao redor do corpo em resposta ao CCL5/RANTES – uma quimiocina que é produzida em células endoteliais. Maraviroc vem com muitos avisos, incluindo uma caixa preta, mas Patterson diz que é seguro – e tem dois papéis saindo sobre ela. A maioria dos transportadores longos estão ligados por 2-4 semanas e o mais longo tem sido 8 semanas. Maraviroc, ele disse, foi incrivelmente eficaz em aliviar zumbido e névoa cerebral e normalmente o fez em 3-5 dias. Ele disse "vemos muito isso (zumbido) e tratamos muito e somos muito bons em eliminá-lo."
· Estatinas – inibindo a fracktalkina, impede que as células monócitos se conectem às células endoteliais nos vasos sanguíneos.
· Ivermectina - um imunomodulador e droga anti-parasitária é usado por causa de suas persistentes propriedades antivirais. Também afeta as membranas celulares. Uma meta-revisão de 11 ensaios de Ivermectina randomizada COVID-19encontrou uma redução significativa na internação e redução de 56% na morte. Muitos dos ensaios não foram revisados por pares, e uma ampla gama de doses foi usada. Um estudo de Ivermectina covid-19 controlado por placebo está em andamento na Universidade de Oxford.
A maioria dos pacientes vê alguma melhora em duas semanas. Após 4 semanas, mais melhorias são vistas e os laboratórios são repetidos para ver se o sistema imunológico foi restaurado. Semanas 4-6 normalmente vêem o sistema imunológico voltando ao normal e as pessoas voltando à vida normal com a maioria de seus sintomas desaparecidos. Os 5-10% dos sintomas deixados neste momento eram, segundo ele, provavelmente sedentários ou acamados por tanto tempo. Ele lentamente começa a fazer exercícios durante este período.
O monitoramento serial de alguns pacientes mostrou que os níveis dos monócitos portadores da proteína SARS-CoV-2 estão diminuindo. Ele acredita que eventualmente essas células serão liberadas, e quando o fizerem, a doença aparentemente acabou. (Um médico se referiu a possíveis danos nos vasos sanguíneos se a condição estiver presente por muito tempo).
Muitas pessoas, disse ele, tiveram sucesso com o protocolo, e ele poderia contar com os dedos de suas mãos o número de pessoas que não responderam.
Transportadores longos pós-vacinação?
Patterson relatou que foi avaliado entre 100 e 200 pessoas que vieram com o que parece ser um LONGO COVID nos meses após a vacinação. Análises de aprendizagem de máquina indicaram que era um grupo bastante heterogêneo, mas com uma exceção (sem elevações do VEGF), imunologicamente, eles pareciam transportadores longos e o tratamento de longo curso funcionou para eles.
Síndrome da Fadiga Crônica (ME/CFS), Fibromialgia e Doença de Lyme
Patterson sente claramente pelos longos transportadores dizendo que é "angustiante" que "levamos tanto tempo para reconhecer o COVID longo e tratá-lo agressivamente". "A dificuldade econômica do longo COVID", disse ele, "é alucinante..."
Patterson acredita que processos semelhantes estão em ação na doença de ME/CFS, FM e Lyme e prometeu agir agressivamente sobre eles
Vidas interrompidas, empregos perdidos, saúde perdida, relacionamentos impactados – é tudo verdade – mas é uma caminhada no parque em comparação com o que os realmente longos transportadores – as pessoas com ME/CFS – experimentaram.
Patterson não os esqueceu, porém, e disse que planeja expandir agressivamente para a fadiga crônica, fibromialgia e doença pós-Lyme, onde Patterson acredita que processos semelhantes (ou seja, algum tipo de estimulação de antígeno em curso) estão em jogo.
Ele sugeriu que, na doença de Lyme, pedaços da membrana celular das bactérias podem permanecer no sangue por meses/anos.
O padrão consistente de citocina/quimiocina encontrado em seus longos transportadores não apareceu no ME/CFS, no entanto. Alguns estudos destacaram apenas alguns de seus marcadores. Um metareview encontrou aumento dos níveis de L-2 e IL-4 em ME/CFS e outro estudo encontrou níveis reduzidos de VEGF.
Uma revisão recente dos níveis de citocina em 15 estudos me/CFS de qualidade moderada global não encontrou qualquer consistência nos resultados de citocinas.
"Os achados deste estudo indicam que das 64 citocinas analisadas, nenhuma parece diferir com qualquer consistência entre pacientes com CFS/ME/SEID e controles saudáveis, tanto em soro quanto em outros fluidos fisiológicos, apesar da comparabilidade entre os métodos analíticos de cada estudo... apesar dos dados consistentes, os achados desta revisão são inconclusivos quanto à possibilidade de as citocinas desempenharem algum papel definitivo no CFS/ME/SEID, além de fornecer alguma evidência de um processo inflamatório simultâneo."
Nem os níveis de monócito alterados também não foram encontrados em ME/CFS. Dos muitos estudos de expressão genética, apenas um encontrou evidências de aumento da expressão monócito.
É claro que o ME/CFS é muito mais heterogêneo do que o COVID longo. Diferentes patógenos ou diferentes gatilhos podem provocar respostas diferentes; ou seja, alguma outra forma de estimulação antigênica – se estiver presente – pode, e provavelmente, estar ajustando o sistema imunológico de diferentes pacientes. Uma intersecção muito agradável entre as hipóteses e descobertas recentes do ME/CFS é o foco nos vasos sanguíneos.
Se a hipótese de Patterson vencer em longo COVID, seria de esperar que isso estimulasse uma grande busca na estimulação antigênica possivelmente em curso em ME/CFS, FM, doença de Lyme, entre outros.
Quebrando longo COVID?
IncellDx claramente foi all-in em longo COVID. (Por ser um laboratório de diagnóstico, ele vai fazer muito bem vendendo seus kits de teste. Deve-se notar que as descobertas de Patterson – embora emocionantes – não foram validadas por pesquisadores externos. Alguns podem se lembrar dos testes XMRV que não deram certo no MECFS.)
É raro, porém, que você veja esse tipo de noivado. Um Centro de Diagnóstico e Tratamento crônico de COVID on-line foi criado "... em parceria com importantes instalações de pesquisa, clínicos e laboratórios médicos". Pacientes long-COVID podem obter os kits de teste citocina/quimiocina incellKine aqui. Uma consulta de telemedicina é então agendada, depois da qual incellDx aparentemente irá combiná-lo com um médico. Confira as perguntas frequentes aqui.
IncellDx está tudo em longo COVID. É recrutar pacientes e médicos, publicar artigos, criar aplicativos e se ramificar em outros países. O tempo dirá se está rachado por muito tempo.
Patterson relatou que eles estão trabalhando com uma centena de médicos para apoiá-los na escrita das prescrições necessárias e no gerenciamento de seus pacientes. (Os médicos podem se tornar parte de sua rede de prestadoresde tratamento aqui.)
A IncellDx tem um estudo piloto no Reino Unido e está se mudando para a América Central e do Sul. O IncellDx também está criando um aplicativo e um relógio que ajudará a rastrear sintomas, RH, HRV, remédios e laboratórios. Eles também estão olhando para doenças pós-vacinação. Os estudos da equipe Patterson continuam saindo. Patterson quer se mudar para ME/CFS, FM e Lyme.
Não é à toa que Patterson disse recentemente que está trabalhando desde o momento em que acorda até sua cabeça bater no travesseiro à noite.
Estudos de tratamento, incluindo em algum momento, estudos de tratamento controlados por placebo são obviamente cruciais. Com centenas de médicos tentando seu protocolo Patterson está potencialmente coletando um monte de dados. As descobertas imunológicas de Patterson também precisam ser validadas por outros laboratórios. Muita coisa precisa acontecer antes de dizermos que Patterson quebrou muito o COVID.
Pessoas que estiveram em torno de ME/CFS já viram hipóteses promissoras e até mesmo bons dados caem no esquecimento antes. O corpo, como Ron Davis nos lembrou, é uma coisa complicada e complicada. Certamente, parece um pouco cedo para o longo COVID cair (eu esperava que levasse alguns anos), mas espero que Patterson tenha quebrado em tempo recorde – e vai tentar o ME/CFS e outras doenças. O tempo, é claro, dirá.