Célula imune promotora de tumores retreinada para combater o tipo mais agressivo de câncer cerebral



O glioblastoma, um tipo de tumor cerebral, é rapidamente fatal: a maioria dos pacientes morre dentro de dois anos após o diagnóstico, apesar de terapias agressivas como cirurgia cerebral, radiação cerebral inteira e quimioterapia


A combinação αanticorpos GITR com ICBs resultou em benefícios mais fortes de sobrevivência em modelos de camundongos de câncer cerebral glioblastoma humano.

É um enredo da vida real digno de um romance de espionagem clássico: pesquisadores do Massachusetts General Hospital (MGH), do Instituto de Câncer Dana-Farber e de outros centros de pesquisa da área de Boston estão transformando as mesas em glioblastomas, a forma mais devastadora e agressiva de câncer cerebral, transformando um tipo de célula que normalmente protege tumores e inibe a terapia medicamentosa eficaz em um assassino de glioblastoma frio.

O glioblastoma, um tipo de tumor cerebral, é rapidamente fatal: a maioria dos pacientes morre dentro de dois anos após o diagnóstico, apesar de terapias agressivas como cirurgia cerebral, radiação cerebral inteira e quimioterapia.

Apesar das esperanças de que uma classe de medicamentos conhecidos como bloqueadores de pontos de verificação imunológicas (ICBs) – drogas que revolucionaram o tratamento de pacientes com melanoma maligno, câncer de pulmão não de células pequenas e outros tumores sólidos – também poderia beneficiar pacientes com glioblastoma, as ICBs não têm sido eficazes contra a doença em ensaios clínicos até o momento.

Os ICBs funcionam removendo os freios do sistema imunológico, permitindo que células imunes anteriormente inativas reconheçam, ataquem e destruam células cancerígenas mutantes, causando danos mínimos aos tecidos normais.

Apesar das esperanças de que uma classe de medicamentos conhecidos como bloqueadores de pontos de verificação imunológicas (ICBs) – drogas que revolucionaram o tratamento de pacientes com melanoma maligno, câncer de pulmão não de células pequenas e outros tumores sólidos – também poderia beneficiar pacientes com glioblastoma, as ICBs não têm sido eficazes contra a doença em ensaios clínicos até o momento.

Os ICBs funcionam removendo os freios do sistema imunológico, permitindo que células imunes anteriormente inativas reconheçam, ataquem e destruam células cancerígenas mutantes, causando danos mínimos aos tecidos normais.

Mas como Rakesh K. Jain, PhD, diretor dos Laboratórios Edwin L. Steele no Departamento de Oncologia de Radiação da MGH, e colegas mostram em um estudo publicado na Nature Communications, glioblastomas causam estragos no sistema imunológico alterando a paisagem ao redor e dentro do tumor, conhecido como microambiente tumoral, reorganizando vasos sanguíneos, células imunes e proteínas estruturais teciduais em um ambiente anormal de promoção do glioblastoma, efetivamente dificultando a ação do ICBs.

"Essas anormalidades promovem um ambiente supressivo para o sistema imunológico, que bloqueia as células imunes que combatem tumores na borda do tumor, permitindo a infiltração de células imunes promotoras de tumores conhecidas como células T regulatórias, ou Tregs", explica Jain, que também é Andrew Werk Cook Professor de Oncologia de Radiação na Harvard Medical School (HMS).

"Entre os elementos do microambiente tumoral, exploramos o acúmulo preferencial de Tregs no glioblastoma alterando terapêuticamente sua função – uma estratégia conhecida como reprogramação – para fazê-las matar células cancerígenas em vez de protegê-las", continua.


"Como os Tregs já presentes nesses tumores podem ser reprogramados, essa estratégia não conta com o recrutamento adicional de células imunes anti-tumores – outra barreira frequente à imunoterapia bem sucedida em tumores cerebrais."

Os pesquisadores realizaram conversões de Treg mirando um receptor (local de acoplamento) em glioblastoma Tregs chamado receptor relacionado ao TNFR induzido por glicocorticoide (GITR), usando um anticorpo(αGITR) que reprograma o promotor do tumor em um tipo de célula T de combate ao tumor. A combinação deste anticorpo com um ICB resultou em um forte benefício de sobrevivência em modelos de camundongos de glioblastoma humano.

"É importante ressaltar que alguns desses camundongos não só rejeitaram tumores, mas desenvolveram uma imunidade de longo prazo contra o glioblastoma", comenta o coautor Dai Fukumura, MD, PhD, vice-diretor do Steele Labs.

Embora suas pesquisas até agora tenham sido limitadas a modelos de camundongos de glioblastoma humano, "nosso trabalho oferece uma possível solução para superar a resistência à imunoterapia, e pode ser traduzido para pacientes", diz o autor principal Zohreh Amoozgar, PharmD, PhD, pesquisador de pós-doutorado no Steele Labs.

"Além de mostrar que os Tregs podem ser reprogramados de promotores de tumores a assassinos de câncer, nosso estudo também demonstrou que um potente efeito anêmoro pode ser gerado tanto pela resistência mediada por Treg à imunoterapia quanto pela revigoração das células T CD8+, um dos principais atores em respostas imunes contra o câncer", explica o co-correspondente autor Hye-Jung Kim, PhD, imunologista do Instituto de Câncer Dana-Farber.

Seus achados apoiam o uso de anticorpos gitr αem combinação com ICBs, com ou sem as terapias padrão de cuidado atuais, em pacientes com glioblastomas que têm altos níveis de Tregs, diz Jain.

Financiamento: O trabalho foi apoiado por subsídios dos Institutos Nacionais de Saúde, bem como da Fundação Nacional para a Pesquisa do Câncer, do Harvard Ludwig Cancer Center, da Advanced Medical Research Foundation e da Jane's Trust Foundation.

“Targeting Treg cells with GITR activation alleviates resistance to immunotherapy in murine glioblastomas” by Zohreh Amoozgar, Jonas Kloepper, Jun Ren, Rong En Tay, Samuel W. Kazer, Evgeny Kiner, Shanmugarajan Krishnan, Jessica M. Posada, Mitrajit Ghosh, Emilie Mamessier, Christina Wong, Gino B. Ferraro, Ana Batista, Nancy Wang, Mark Badeaux, Sylvie Roberge, Lei Xu, Peigen Huang, Alex K. Shalek, Dai Fukumura, Hye-Jung Kim & Rakesh K. Jain. Nature Communications


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