Corrigir circuito cerebral alterado pode enfrentar ao mesmo tempo, a obesidade e a depressão




Semelhante aos pacientes humanos, os camundongos que consumiam uma dieta rica em gordura não só se tornaram obesos, mas também ansiosos e deprimidos, uma condição mediada por um circuito cerebral defeituoso.


Camundongos que consumiam dietas ricas em gordura não só se tornaram obesos, como também apresentaram um risco aumentado de depressão e sintomas de ansiedade. Isso foi mediado por um circuito cerebral defeituoso. Quando as interrupções foram corrigidas geneticamente ou farmacêuticamente, os camundongos apresentaram menos sintomas de depressão e experimentaram perda de peso.

Pesquisas descobriram que a obesidade e os transtornos mentais, como depressão e ansiedade, parecem muitas vezes andar de mãos dadas. Pesquisadores da Baylor College of Medicine e instituições colaboradoras estão fornecendo novas percepções sobre essa associação, identificando e caracterizando um novo circuito neural que media o controle recíproco da alimentação e estados psicológicos em modelos de camundongos.

Semelhante aos pacientes humanos, os camundongos que consumiam uma dieta rica em gordura não só se tornaram obesos, mas também ansiosos e deprimidos, uma condição mediada por um circuito cerebral defeituoso. Quando os pesquisadores corrigiram geneticamente ou farmacologicamente interrupções específicas que haviam observado dentro deste circuito, os camundongos ficaram menos ansiosos e deprimidos e mais tarde perderam o excesso de peso corporal.

Curiosamente, a perda de peso não foi resultado da falta de apetite, mas da mudança de preferência alimentar dos animais. Antes do tratamento, os camundongos naturalmente preferiram comer uma dieta rica em gordura, mas após o tratamento eles voltaram sua preferência para uma dieta mais saudável com gordura reduzida e proteínas e carboidratos abundantes.

Os achados, publicados na revista Molecular Psychiatry, pela primeira vez, não apenas revelam um mecanismo regulatório fundamental para coincidir com a obesidade e os transtornos mentais, mas também sugerem a possibilidade de um tratamento farmacológico.

"Os relatórios indicam que 43% dos adultos com depressão são obesos e que adultos com doença mental são mais propensos a desenvolver obesidade do que aqueles que são mentalmente saudáveis", disse o autor correspondente Dr. Qi Wu, um Estudioso do Pew para Ciências Biomédicas, Kavli Scholar e professor assistente em pediatria-nutrição no Baylor's Children's Nutrition Research Center.

"Fatores como a desregulação hormonal, deficiência genética e inflamação têm sido propostos para estarem envolvidos na conexão entre obesidade e transtornos mentais. Aqui fornecemos evidências que suportam o envolvimento de um componente neural."

Para investigar os circuitos neuronais que poderiam estar envolvidos na regulação recíproca do ganho de peso e depressão ou ansiedade, os pesquisadores forneceram aos camundongos uma dieta rica em gordura. Como esperado, os animais ficaram obesos. Eles também desenvolveram ansiedade e depressão. Nesses camundongos, a equipe estudou a função dos circuitos neuronais.

"Descobrimos em camundongos normais que dois grupos de células cerebrais, neurônios dBNST e AgRP localizados em áreas cerebrais separadas, formam um circuito ou conexão entre si, estendendo projeções celulares", disse o coautor Dr. Guobin Xia, pós-doutorando associado no laboratório de Wu. "Este circuito recém-descoberto estava com defeito em camundongos que eram obesos e deprimidos."

"Usando abordagens genéticas, identificamos genes específicos e outros mediadores que foram alterados e mediaram o mau funcionamento do circuito nos camundongos obesos e deprimidos", disse o coautor Dr. Yong Han, pós-doutorando associado no laboratório de Wu.

"É importante que restaurar geneticamente os defeitos neurais ao normal eliminou a ansiedade e a depressão induzidas pela dieta rica e também reduziu o peso corporal", disse Xia. "Ficamos surpresos ao ver que os animais perderam peso, não porque perderam o apetite, mas porque o reajuste geneticamente auxiliado dos estados mentais mudou sua preferência alimentar de alimentos com alto teor de gordura para alimentos com baixo teor de gordura."

"Tendo em mente aplicações translacionais de nossas descobertas para a clínica, investigamos a possibilidade de restaurar o novo circuito farmacologicamente", disse Wu.


"Descobrimos que a combinação de duas drogas clinicamente aprovadas, zonisamida e granisetron, reduziu profundamente a ansiedade e a depressão em camundongos e promoveu a perda de peso agindo sinérgicamente sobre dois alvos moleculares diferentes dentro do nosso recém-identificado circuito cerebral. Consideramos que nossos resultados fornecem apoio convincente para estudos futuros e futuros ensaios clínicos testando o valor de uma terapia de coquetel que combinazonisamida e granisetron (ou uma seleção de seus derivados) para tratar doenças metabólicas-psiquiátricas."

Outros colaboradores deste trabalho incluem Fantao Meng, Yanlin He, Dollada Srisai, Monica Farias, Minghao Dang, Richard D. Palmiter e Yong Xu. Os autores são afiliados a uma das seguintes instituições: Baylor College of Medicine, Vanderbilt University School of Medicine, University of Texas MD Anderson Cancer Center e University of Washington, Seattle.


Financiamento: Este trabalho foi apoiado por subvenções do NIH (1R01DK109194, 1R56DK109194, R01DK093587, R01DK101379, R01DK117281 e R01-DA24908), prêmios Pew Charitable Trust, Prêmios da American Diabetes Association (7-694 13-JF-61, 1-17-700 PDF-138), American Heart Association (17GRNT32960003), bolsas USDA/CRIS (3092-5-001-059), bolsas do Programa de Investimento em Pesquisa da Faculdade Colaborativa e Bolsas de Iniciação da Faculdade da USDA/S.

Mais apoio foi dado em parte pelos Centros de Excelência em Pesquisa Biomédica do NIH, subvenção cobre (P20 GM135002), IDDRC Grant Number U54HD083092 do Instituto Nacional de Saúde Infantil e Desenvolvimento Humano Eunice Kennedy Shriver, o Centro de Serviços de Proteômica Clínica e Translacional da Universidade do Texas Health Science e o Howard Hughes Medical Institute.

“Reciprocal control of obesity and anxiety–depressive disorder via a GABA and serotonin neural circuit” by Guobin Xia, Yong Han, Fantao Meng, Yanlin He, Dollada Srisai, Monica Farias, Minghao Dang, Richard D. Palmiter, Yong Xu & Qi Wu. Molecular Psychiatry


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