Esses achados lançam uma nova luz sobre a forma como a fome é regulada e podem ajudar a desenvolver medicamentos anti-obesidade melhorados.
Estudo lança uma nova luz sobre como o cérebro regula a fome. Os achados podem ajudar no desenvolvimento de novas drogas para combater a obesidade. Instituto Weizmann de Ciências
Estar constantemente com fome, não importa o quanto você come – essa é a luta diária de pessoas com defeitos genéticos nos controles de apetite do cérebro, e muitas vezes termina em obesidade grave.
Em um estudo publicado na Science em 15 de abril, pesquisadores do Instituto Weizmann de Ciência, juntamente com colegas da Queen Mary University of London e da Universidade Hebraica de Jerusalém, revelaram o mecanismo de ação do interruptor mestre para a fome no cérebro: o receptor de melanocortina 4, ou receptor MC4 para abreviar.
Eles também esclareceram como este interruptor é ativado pela setmelanotide (Imcivree), uma droga recentemente aprovada para o tratamento da obesidade grave causada por certas alterações genéticas.
Esses achados lançam uma nova luz sobre a forma como a fome é regulada e podem ajudar a desenvolver medicamentos anti-obesidade melhorados.
O receptor MC4 está presente em uma região cerebral chamada hipotálamo – dentro de um aglomerado de neurônios que computam o equilíbrio energético do corpo processando uma variedade de sinais metabólicos relacionados à energia. Quando o MC4 é ativado, ou "ligado" – como normalmente é – ele envia comandos que nos fazem sentir cheios, o que significa que, do ponto de vista do cérebro, nosso estado padrão é a saciedade.
Quando nossos níveis de energia caem, o cluster hipotalâmico produz um hormônio "tempo para comer" que inativa, ou desliga o receptor MC4, enviando um sinal de "ficar com fome".
Depois de comermos, um segundo, o hormônio "estou cheio" é liberado. Ele se liga ao mesmo local ativo no MC4, substituindo o hormônio da fome e ligando o receptor de volta – trazendo-nos de volta ao padrão de saciedade. Mutações que inativam o MC4 fazem com que as pessoas sintam fome constante.
O MC4 é um alvo primordial para drogas anti-obesidade, como setmelanotide, precisamente porque é um interruptor mestre: ligá-lo pode controlar a fome enquanto ignora todos os outros sinais relacionados à energia. Mas até agora não se sabia como exatamente essa troca de fome funciona.
O novo estudo começou com a situação de uma família, na qual pelo menos oito membros, atormentados pela fome persistente, eram severamente obesos – a maioria deles com um índice de massa corporal acima de 70, ou seja, cerca de o triplo da norma.
Seu histórico médico chamou a atenção de Hadar Israel, um estudante de medicina que busca estudos de doutorado sobre os mecanismos da obesidade sob a orientação do Dr. Danny Ben-Zvi na Universidade Hebraica de Jerusalém. Israel ficou impressionado com o fato de que a situação da família se deveu a uma única mutação que correu na família: uma que afeta o receptor MC4. Ela recorreu ao Dr. Moran Shalev-Benami do Departamento de Biologia Química e Estrutural de Weizmann, perguntando se novos avanços na microscopia eletrônica poderiam ajudar a explicar como essa mutação em particular poderia produzir um efeito tão devastador.
Shalev-Benami decidiu lançar um estudo sobre a estrutura do MC4, convidando israelenses a se juntar em seu laboratório como cientista visitante. Juntamente com a Dra. Oksana Degtjarik, bolsista de pós-doutorado no laboratório, israelense isolou grandes quantidades de receptor MC4 puro de membranas celulares, deixou-o ligar-se com setmelanotida e determinou sua estrutura 3D usando microscopia eletrônica criogênica.
O estudo foi conduzido em colaboração com as equipes do Dr. Peter J. McCormick da Queen Mary University of London e do Prof. Masha Y. Niv da Universidade Hebraica de Jerusalém.
A estrutura 3D revelou que setmelanotide ativa o receptor MC4 entrando em seu bolso de ligação – ou seja, atingindo diretamente o interruptor molecular que sinaliza saciedade, ainda mais potente do que o hormônio da saciedade natural. Também descobriu-se que a droga tem um ajudante surpreendente: um íon de cálcio que entra no bolso, aumentando a ligação da droga ao receptor. Em experimentos bioquímicos e computacionais, os cientistas descobriram que, da mesma forma que a droga, o cálcio também ajuda o hormônio natural da saciedade.
McCormick: "O cálcio ajudou o hormônio da saciedade a ativar o receptor MC4 enquanto interferia no hormônio da fome e reduzia sua atividade."
"Foi uma descoberta verdadeiramente inesperada", diz Shalev-Benami. "Aparentemente, o sinal de saciedade pode competir com sucesso com o sinal de fome porque se beneficia da assistência do cálcio, o que ajuda o cérebro a restaurar a sensação 'estou cheio' depois de comermos."
A estrutura do MC4 também revelou que a entrada da droga causa alterações estruturais no receptor; essas mudanças parecem iniciar os sinais dentro dos neurônios que levam à sensação de plenitude. O estudo explicou como mutações no receptor MC4 podem interferir com essa sinalização, levando à fome sem fim e, finalmente, à obesidade.
Além disso, os cientistas identificaram pontos quentes que distinguem crucialmente o MC4 de receptores semelhantes na mesma família. Isso deve permitir o desenho de drogas que se ligarão apenas ao MC4, evitando efeitos colaterais que possam ser causados por interações com outros receptores.
"Nossas descobertas podem ajudar a desenvolver medicamentos anti-obesidade melhorados e seguros que atingirão o MC4R com maior precisão", diz Shalev-Benami.
Entre os participantes do estudo estava o Dr. Fabrizio Fierro, da Universidade Hebraica de Jerusalém; Vidicha Chunilal, Amandeep Kaur Gill, Nicolas J. Roth, Dr. Joaquin Botta e Dr. Li F. Chan da Queen Mary University de Londres; Dr. Vadivel Prabahar do Departamento de Biologia Química e Estrutural de Weizmann; e o Dr. Yoav Peleg do Departamento de Instalações do Núcleo de Ciências da Vida de Weizmann.
A pesquisa do Dr. Moran Shalev-Benami é apoiada pela Cadeira de Desenvolvimento de Carreira tauro em Pesquisa Biomédica; o Instituto Ilse Katz de Ciências Materiais e Pesquisa de Ressonância Magnética; o Zuckerman STEM Leadership Program; o Laboratório Joseph e Wolf Lebovic; e a Fundação Abisch Frenkel para a Promoção das Ciências da Vida.
Weizmann Institute of Science
Gizel Maimon – Weizmann Institute of Science
Original Research: The findings will appear in Science
Comments