Diversidade e gravidade dos sintomas do autismo ligados a locais de mutação





Essas mutações ocorrem nas células germinais dos pais e geralmente interrompem fortemente as funções dos genes-alvo.


Resumo: A gravidade dos sintomas do autismo depende de qual unidade funcional específica dentro de um gene é o alvo da mutação.

Fonte: Columbia University

Uma das características mais reconhecíveis do autismo é uma incrível diversidade de sintomas comportamentais associados. Os médicos veem o autismo como um amplo espectro de transtornos relacionados, e a origem da heterogeneidade da doença tem intrigado cientistas, médicos e famílias afetadas por décadas.

Em um estudo recente, pesquisadores da Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons deram um passo importante para entender os mecanismos biológicos subjacentes à diversidade cognitiva e comportamental dos casos de autismo desencadeada por mutações truncating de novo. Essas mutações ocorrem nas células germinais dos pais e geralmente interrompem fortemente as funções dos genes-alvo. As mutações truncadas de novo são responsáveis por cerca de 5% dos casos de autismo e até 20% dos casos atendidos clinicamente.

Os transtornos do espectro autista que são desencadeados por um único gene interrompido representam um tipo genético relativamente simples da doença. A observação desconcertante com a qual os cientistas estavam lutando por muitos anos é que mesmo quando mutações truncadas ocorrem no mesmo gene, muitas vezes levam a uma ampla gama de sintomas e padrões comportamentais em diferentes crianças.


O novo estudo descobriu que a gravidade dos sintomas do autismo muitas vezes depende de qual unidade funcional específica dentro de um gene é alvo de uma mutação.

"Acontece que não estávamos olhando de perto o suficiente para como e onde um gene do autismo é mutado", diz o líder do estudo Dennis Vitkup, PhD, professor associado de biologia de sistemas e de informática biomédica na Columbia University Vagelos College of Physicians.

Genes humanos, semelhantes aos genes de outras espécies eucarióticas, são compostos por unidades de codificação separadas, chamadas exons, que são frequentemente unidas em diferentes combinações entre tecidos e estágios de desenvolvimento. "Após um exame mais aprofundado, descobrimos que diferentes crianças com mutações truncadas no mesmo exon têm sintomas e deficiências comportamentais surpreendentemente semelhantes", diz Vitkup.

O estudo foi publicado online na revista Molecular Psychiatry.

Mesmo Exon, Sintomas Similares

No estudo, Vitkup e seus colegas Andrew H. Chiang, Jonathan Chang e Jiayao Wang analisaram dados genéticos e clínicos de mais de 2.500 pessoas com autismo, focando em casos resultantes de mutações truncadas.

Quando os pesquisadores compararam pares aleatórios de crianças com autismo, descobriram que seus escores de QI não verbais, verbais e gerais diferem em média em mais de 30 pontos. Crianças com mutações truncadas no mesmo gene apresentaram diferenças semelhantes.

No entanto, quando os pesquisadores compararam crianças autistas afetadas por mutações no mesmo exon do mesmo gene, seus QIs diferem em menos de dez pontos, o que é comparável aos erros de medição de QI. Os pesquisadores observaram padrões muito semelhantes para múltiplos

outros escores caracterizando as habilidades de comunicação infantil, sociais e motores.

"Isso nos diz que, com mutações truncando associadas ao autismo, é o exon, e não todo o gene, que muitas vezes representa uma unidade funcional de impacto", diz Vitkup.

Sintomas mais graves associados a exons frequentemente usados

Os pesquisadores demonstraram que a gravidade comportamental e cognitiva do autismo é proporcional à probabilidade com que exons-alvo são usados em transcrições genéticas, com efeitos mais graves associados a mutações em exons mais frequentemente utilizados. Quando as mutações ocorrem no mesmo exon, as mudanças resultantes do nível de expressão são especialmente semelhantes, levando a consequências clínicas semelhantes.

Surpreendentemente, o estudo também mostrou que as mudanças na expressão genética causadas por mutações truncating podem ser bastante leves. "Nossa análise demonstra que os casos de autismo podem ser desencadeados por mudanças relativamente pequenas na dosagem genética global, muitas vezes tão pequenas quanto 15%", diz o primeiro autor do estudo, Andrew Chiang, estudante de pós-graduação do Departamento de Informática Biomédica.

O estudo pode ter implicações significativas para a medicina de precisão. Testes diagnósticos e prognósticos podem agora prestar atenção especial aos exons específicos afetados por mutações truncadas.


O estudo também sugere uma abordagem terapêutica para aliviar as consequências de truncar mutações no autismo. "Seria muito difícil desenvolver drogas para milhares de mutações diferentes em muitas centenas de genes de autismo alvo", diz Vitkup, "mas nosso estudo demonstra que anormalidades comportamentais geralmente se originam de reduções relativamente pequenas na dosagem do gene alvo. Esses insultos genéticos podem ser, pelo menos parcialmente, compensados pelo aumento da expressão de uma cópia genética não afetada usando novas ferramentas moleculares, como o CRISPR."

Financiamento: A pesquisa foi financiada pela Fundação Simons (bolsa SFARI 308962), os Institutos Nacionais de Saúde (T15LM007079) e um Prêmio Nacional de Serviço de Pesquisa Ruth L. Kirschstein.

O estudo aparecerá na Psiquiatria Molecular

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