Leukotrienos são uma classe de moléculas lipídicas que se originam de glóbulos brancos, como células de mastro, que estão envolvidas em alergia e inflamação.
O receptor de cisteína leukotrieno 2 parece ser um ator-chave na coceira crônica, relata um novo estudo.
Brigham e Hospital da Mulher
Eczema, ou dermatite atópica (DA), às vezes é chamada de "coceira que erupções cutâneas". Muitas vezes, a coceira começa antes que a erupção cutânea apareça, e, em muitos casos, a coceira da condição da pele nunca desaparece. Aproximadamente 9,6 milhões de crianças e 16,5 milhões de adultos nos EUA têm AD, o que pode ter um efeito sério na qualidade de vida dos pacientes.
Embora muito tenha sido aprendido sobre a sensação desconfortável que desencadeia o desejo de arranhar, muitos mistérios permanecem sobre coceira crônica, tornando-se um desafio para tratar.
Um artigo de autores do Brigham and Women's Hospital e harvard Medical School publicado no The Proceedings of the National Academy of Sciences, oferece novas pistas sobre osmecanismos subjacentes da coceira. As descobertas sugerem um jogador molecular chave conhecido como receptor de cisteína leukotrieno 2 (CysLT2R) que pode ser um novo alvo para coceira crônica intratável.
"Na dermatite atópica, a coceira pode ser horrível e pode agravar a doença", disse o co-correspondente autor K. Frank Austen, MD, médico sênior da Divisão de Alergia e Imunologia Clínica do Brigham. Austen também é professor de Doenças Respiratórias e Inflamatórias da AstraZeneca, emérito, na Harvard Medical School.
"Começamos a colaborar por duas razões: uma é um interesse pela ciência — entrei no estudo do que é agora o caminho da cisteína leukotriene décadas atrás, e venho perseguindo-a desde então. A segunda razão é a coceira - entender sua causa e conexões com os neurônios."
Austen e seu laboratório, que se concentra nos componentes moleculares que contribuem para a inflamação alérgica, colaboraram com Isaac Chiu, PhD, professor assistente de Imunologia na Harvard Medical School. A equipe também incluiu pesquisadores do Centro de Imunologia e Doenças Inflamatórias do Hospital Geral de Massachusetts e da Universidade do Texas em Dallas.
"Como neuroimunologista, estou interessado em como o sistema nervoso e o sistema imunológico conversam cruzadamente", disse Chiu, coautor do estudo. "A coceira surge de um subconjunto de neurônios, e a coceira aguda pode ser uma resposta protetora para nos ajudar a remover algo que está irritando a pele. No entanto, a coceira crônica não é protetora e pode ser patológica. O mecanismo subjacente que ativa neurônios e causa coceira crônica não é bem compreendido e é necessário um novo tratamento."
Chiu, Austen e colegas se propus a elucidar os mecanismos moleculares que podem desencadear coceira crônica. Para isso, procuraram atividade genética em neurônios gânglios de raiz dorsal (DRG) ligados à coceira em camundongos. Eles encontraram um nível impressionante de CysLT2R, que foi exclusivamente e altamente expresso nestes neurônios específicos. Eles também encontraram expressão deste receptor em neurônios DRG humanos.
Isso levou os pesquisadores a focar suas análises no papel do receptor na sinalização da coceira. Estudos adicionais mostraram que ativar este receptor induziu coceira em um modelo de mouse de AD, mas não em outros modelos de mouse. Camundongos que não tinham CysLT2R apresentaram diminuição da coceira. Coletivamente, seus achados apontaram o papel fundamental do receptor na causa da coceira e potencialmente contribuindo para a DA.
A autora principal Tiphaine Voisin, PhD, realizou muitos dos experimentos pré-clínicos em modelos de camundongos de AD durante seu tempo no laboratório Chiu no HMS.
"Os últimos dez anos ou mais de pesquisas no campo da coceira crônica mostraram a importância e a complexidade das interações entre o sistema imunológico e o sistema nervoso", disse Voisin. "Foi muito emocionante explorar a contribuição de leukotrienos de cisteína nessas conversas transfronteiriças neuro-imunes que levam à coceira, inclusive em um modelo de camundongos de AD."
Leukotrienos são uma classe de moléculas lipídicas que se originam de glóbulos brancos, como células de mastro, que estão envolvidas em alergia e inflamação. Hoje, o inibidor de leucotrieno montelukast, que tem como alvo o CysLT1R, é usado para tratar asma, mas não fornece alívio da coceira.
Não existem inibidores clinicamente aprovados do CysLT2R atualmente e, embora os pesquisadores tenham visto evidências dos receptores em humanos, até que um inibidor seja desenvolvido e testado em humanos, permanecerá uma questão aberta sobre se o novo alvo pode levar a uma terapia para os pacientes.
Enquanto Chiu e Austen estão ansiosos para ver suas descobertas provocarem melhorias no tratamento, Austen, que vem perseguindo leukotrienos desde a década de 1970, também observa a importância de fazer novas descobertas e conexões inesperadas através da pesquisa.
"Eu acredito que a ciência está de baixo para cima, não de cima para baixo", disse Austen. "A alegria da pesquisa é fazê-lo pelo prazer de descobrir algo que você não sabia. O sistema imunológico é muito mais complexo do que nós damos crédito. Entender o envolvimento dos nervos é um imenso passo em frente - tem sido uma peça que falta no estudo da inflamação. Na minha opinião, isso é imensamente importante para conectar a neurociência com aqueles de nós comprometidos em estudar inflamação."
Financiamento: O financiamento para este trabalho foi fornecido pelos Institutos Nacionais de Saúde (DP2AT009499, R01AI130019 e NS111929), a Iniciativa de Ciência da Alergia Alimentar, o Burroughs Wellcome Fund, o Brigham and Women's Hospital Hypersensitivity Fund, o National Institutes of Allergy and Infectious Diseases (K08 AI132723) e o American Academy of Allergy, Asma & Imunology Foundation Faculty Development Award.
Brigham and Women’s Hospital
Haley Bridger – Brigham and Women’s Hospital
“The CysLT2R receptor mediates leukotriene C4-driven acute and chronic itch” by Isaac Chiu et al. PNAS
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