A depressão está entre os transtornos psiquiátricos mais comuns, afetando cerca de 264 milhões de pessoas em todo o mundo e levando a centenas de milhares de mortes por ano
Um novo sistema de neuromodulação individualizado pode ajudar a aliviar os sintomas da depressão em poucos minutos para aqueles que são resistentes aos tratamentos atuais.
Neuromodulação direcionada adaptada aos sintomas característicos de pacientes individuais é uma maneira cada vez mais comum de corrigir circuitos cerebrais errados em pessoas com epilepsia ou doença de Parkinson. Agora, cientistas do Centro Familiar Dolby de Transtornos de Humor da UC São Francisco demonstraram uma nova abordagem de neuromodulação personalizada que - pelo menos em um paciente - foi capaz de fornecer alívio dos sintomas de depressão severa resistente ao tratamento em poucos minutos.
A abordagem está sendo desenvolvida especificamente como um tratamento potencial para a fração significativa de pessoas com depressão refratária que não respondem às terapias existentes e estão em alto risco de suicídio.
"O cérebro, como o coração, é um órgão elétrico, e há uma crescente aceitação no campo de que as redes cerebrais defeituosas que causam depressão - assim como a epilepsia ou doença de Parkinson - poderiam ser deslocadas para um estado mais saudável por estimulação direcionada", disse Katherine Scangos, MD, PhD, professora assistente do Departamento de Psiquiatria e Ciências Comportamentais e autora correspondente do novo estudo.
"Tentativas anteriores de desenvolver neuromodulação para depressão sempre aplicaram estimulação no mesmo local em todos os pacientes, e em um cronograma regular que não visa especificamente o estado cerebral patológico. Sabemos que a depressão afeta pessoas diferentes de maneiras muito diferentes, mas a ideia de mapear locais individualizados para neuromodulação que correspondem aos sintomas particulares de um paciente não foi bem explorada."
Em um estudo de caso publicado em 18 de janeiro de 2021 na Nature Medicine,Scangos e colegas mapearam os efeitos da estimulação leve de vários locais cerebrais relacionados ao humor em um paciente com depressão severa resistente ao tratamento. Eles descobriram que a estimulação em diferentes locais poderia aliviar sintomas distintos da doença cerebral — reduzindo a ansiedade, aumentando os níveis de energia ou restaurando o prazer nas atividades cotidianas — e, notavelmente, que os benefícios de diferentes locais de estimulação dependiam do estado mental do paciente na época.
O estudo de prova de conceito estabelece as bases para um grande ensaio clínico de cinco anos que a Scangos está liderando, chamado de estudo presidio, que avaliará a eficácia da neuromodulação personalizada em 12 pacientes com depressão severa resistente ao tratamento. O estudo se baseará no presente estudo, identificando assinaturas cerebrais que refletem os sintomas individuais dos participantes. Com essas informações, os dispositivos de neuromodulação podem ser programados para responder em tempo real a esses estados de rede defeituosos com estimulação direcionada que traz os circuitos cerebrais dos pacientes de volta ao equilíbrio.
"Desenvolvemos uma estrutura de como personalizar o tratamento em um único indivíduo, mostrando que os efeitos característicos de estimular diferentes áreas cerebrais são reprodutíveis, duradouros e dependentes do estado", disse Andrew Krystal, MD, diretor do Dolby Center da UCSF e coautor sênior do novo estudo. "Nosso estudo será inovador, já que cada pessoa no estudo potencialmente receberá um tratamento diferente e personalizado, e só estaremos fornecendo tratamento quando assinaturas cerebrais personalizadas de um estado cerebral deprimido indicarem que o tratamento é necessário."
Estudos de epilepsia estabeleceram bases para o teste de neuromodulação da depressão
A depressão está entre os transtornos psiquiátricos mais comuns, afetando cerca de 264 milhões de pessoas em todo o mundo e levando a centenas de milhares de mortes por ano. Mas cerca de 30% dos pacientes não respondem a tratamentos padrão, como medicação ou psicoterapia. Alguns desses indivíduos respondem positivamente à terapia eletroconvulsiva (ECT), mas o estigma e os efeitos colaterais tornam a ECT indesejável para muitos, e um em cada dez pacientes experimenta pouco benefício mesmo da ECT.
Pesquisas anteriores de Edward Chang, MD, coautor sênior do novo estudo, demonstraram o potencial do mapeamento cerebral para identificar locais promissores para estimulação cerebral que impulsiona o humor. Esses estudos foram realizados no Centro de Epilepsia da UCSF em pacientes com e sem depressão clínica que já tinham matrizes de eletrodos implantados em seus cérebros para mapear convulsões antes da cirurgia de epilepsia.
"Nosso trabalho anterior mostrou uma prova de princípio para estimulação direcionada em áreas cerebrais para tratar sintomas de humor, mas uma questão notável tem sido se a mesma abordagem seria verdadeira apenas para pacientes com depressão", disse Chang, que é a Presidente joan e sanford I. Weill do Departamento de Cirurgia Neurológica da UCSF e Jeanne Robertson Distinguished Professor.
Estudo de caso de mapeamento cerebral ilustra neuromodulação personalizada e alívio de sintomas
No novo estudo, a equipe da UCSF demonstrou o uso de uma abordagem semelhante de mapeamento cerebral para identificar locais de estimulação terapêutica específicos do paciente como a primeira fase do estudo presidio.
A equipe usou uma abordagem minimamente invasiva chamada stereo-EEG para colocar 10 eletrodos intracranianos no cérebro do primeiro paciente inscrito no estudo — uma mulher de 36 anos que experimentou múltiplos episódios de depressão severa resistente ao tratamento desde a infância. O paciente passou então 10 dias no Centro Médico Helen Diller da UCSF em Parnassus Heights, enquanto os pesquisadores sistematicamente mapeavam efeitos de estimulação leve em várias regiões cerebrais que pesquisas anteriores haviam mostrado que provavelmente teriam um efeito no humor.
Os pesquisadores descobriram que a estimulação de 90 segundos de vários locais cerebrais diferentes poderia produzir de forma confiável uma variedade de estados emocionais positivos distintos, medidos por um conjunto de escalas clínicas que foram usadas para avaliar o humor do paciente e a gravidade da depressão ao longo do estudo. Por exemplo, após a estimulação de uma região, o paciente relatou "formigamentos de prazer", enquanto a estimulação de uma segunda área resultou em uma sensação de "alerta neutro ... menos algodão e teias de aranha. A estimulação de uma terceira área — uma região chamada córtex orbitofrontal (OFC) que havia sido identificada nos estudos anteriores de Chang - produziu uma sensação de prazer calmo "como ... lendo um bom livro.
A equipe então testou estimulação mais prolongada (de três a 10 minutos) dessas três áreas para tentar um alívio mais duradouro dos sintomas depressivos do paciente. Para sua surpresa, eles descobriram que a estimulação de cada um dos três locais melhorou seus sintomas de diferentes formas, dependendo do estado mental do paciente no momento da estimulação. Por exemplo, quando ela estava experimentando ansiedade, a paciente relatou a estimulação do OFC como positiva e calmante, mas se a mesma estimulação foi dada quando ela estava experimentando diminuição de energia, isso piorou seu humor e a fez sentir-se excessivamente sonolência. O padrão oposto foi observado nas outras duas regiões, onde a estimulação aumentou a excitação e o nível de energia do paciente.
"Tentei literalmente tudo, e nos primeiros dias fiquei um pouco preocupado que isso não fosse funcionar", lembrou o paciente. "Mas então quando eles encontraram o lugar certo, foi como o Pillsbury Doughboy quando ele é cutucado na barriga e tem aquela risada involuntária. Eu realmente não tinha rido de nada por talvez cinco anos, mas de repente eu senti um sentimento genuíno de alegria e felicidade, e o mundo passou de tons de cinza escuro para apenas -sorrindo."
Os pesquisadores se concentraram em uma área conhecida como cápsula ventral/estriado ventral, que parecia abordar melhor os sintomas primários deste paciente em particular de baixa energia e perda de prazer nas atividades cotidianas.
"À medida que eles continuavam brincando com aquela área, eu gradualmente olhei para baixo para o trabalho de agulha que eu vinha fazendo como uma maneira de manter minha mente longe de pensamentos negativos e percebi que eu gostava de fazê-lo, que era um sentimento que eu não sentia há anos", disse ela. "Me pareceu tão clara naquele momento que minha depressão não era algo que eu estava fazendo de errado ou apenas precisava me esforçar mais para sair - era realmente um problema no meu cérebro que essa estimulação era capaz de corrigir. Toda vez que eles estimulavam, eu sentia: 'Eu sou meu antigo eu, eu poderia voltar ao trabalho, eu poderia fazer as coisas que eu quero fazer da minha vida'."
Os pesquisadores descobriram que os efeitos da estimulação poderiam ser adaptados ao humor do paciente, e que os efeitos positivos duravam horas, muito além da janela de 40 minutos projetada no protocolo de estudo. Os sintomas do paciente também melhoraram significativamente ao longo dos 10 dias de estudo, levando a uma remissão temporária que durou 6 semanas.
"O fato de que poderíamos eliminar os sintomas desse paciente por horas com apenas alguns minutos de estimulação direcionada foi notável de se ver", disse Krystal. "Enfatiza que mesmo a depressão mais grave é uma doença do circuito cerebral que pode precisar apenas de um empurrão direcionado de volta a um estado saudável. Ao contrário das drogas antidepressivos, que podem não ter um efeito de um a três meses, provavelmente alterando circuitos cerebrais de maneiras que não entendemos, nossa esperança é que essa abordagem seja eficaz precisamente porque só requer estimulação breve e leve quando o estado cerebral indesejado que queremos mudar está presente."
Resultados iniciais promissores da neuromodulação direcionada em tempo real vistos em julgamento em andamento
Quando os sintomas da paciente retornaram após sua remissão inicial, os pesquisadores passaram para a próxima fase do ensaio presidio — implantando um dispositivo neuromodulatório responsivo chamado Sistema NeuroPace RNS. Este dispositivo é amplamente utilizado para controle de convulsões em pacientes com epilepsia, nos quais pode detectar sinais de convulsões em tempo real e iniciar estimulação breve e direcionada que os cancela.
No estudo PRESIDIO, o dispositivo detecta padrões de assinatura de atividade cerebral que indicam que um participante está se movendo em direção a um estado altamente deprimido, e então fornece níveis leves e indetectáveis de estimulação a uma região cerebral direcionada para neutralizar essa queda.
"Esperamos que o fornecimento de neuromodulação suave ao longo de cada dia seja capaz de evitar que os pacientes caiam em episódios depressivos de longa duração", disse Scangos, que recentemente recebeu um Prêmio Trailblazer de Pesquisa de 1907 por seu trabalho para entender os circuitos neurais da depressão. "A ideia é manter a atividade do circuito neural funcionando ao longo da pista correta, as vias que suportam processos patológicos de pensamento negativo na depressão podem ser desaprendidas."
O dispositivo NeuroPace foi implantado em junho de 2020 e ativado em agosto, e até agora, a participante do estudo relatou que seus sintomas — que nos últimos sete anos tornaram impossível para ela manter um emprego ou mesmo dirigir — quase desapareceram completamente, apesar de estressores significativos como uma exposição ao COVID, ajudando seus pais a se mudarem do estado. , e cuidar de sua mãe depois de uma queda.
"2020 foi terrível para todos, e eu tive alguns eventos particularmente estressantes da vida, mas pela primeira vez em muito tempo, sinto que posso voltar a trabalhar de novo", disse ela. "Não posso dizer exatamente quando o dispositivo liga, mas geralmente sinto mais um senso de clareza, uma capacidade de olhar minhas emoções racionalmente e aplicar as ferramentas em que trabalhei através da psicoterapia, e isso é tão longe de onde eu estava antes."
Na próxima fase do ensaio, o paciente alternará entre seis semanas com o dispositivo ligado e seis semanas com ele desligado, sem saber qual é o qual, a fim de avaliar possíveis efeitos placebo.
Financiamento: Esta pesquisa foi apoiada pelo Instituto Nacional de Saúde dos EUA (NIH K23NS110962), uma bolsa naRSAD Young Investigator da Fundação de Pesquisa Cerebral e Comportamental, e pelo Fundo familiar Ray e Dagmar Dolby através do Departamento de Psiquiatria e Ciências Comportamentais da UCSF.
Divulgações: Krystal consulta para Eisai, Evecxia, Ferring, Galderma, Harmony Biosciences, Idorsia, Jazz, Janssen, Merck, Neurocrine, Pernix, Sage e Takeda. UCSF e Chang têm propriedade intelectual relacionada a terapias de decodificação cerebral e estimulação. Todos os outros autores não declaram interesses concorrentes.
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