FDA aprova primeiro tratamento CD19 para crianças pequenas apesar de riscos alarmantes




A Food and Drug Administration (FDA) aprovou recentemente o primeiro medicamento COVID-19 para crianças menores de 12 anos , que sempre foi uma droga controversa. Agora, com seu uso em bebês e crianças pequenas, a controvérsia sobre remdesivir já se foi?

Anteriormente, a droga só era aprovada para tratar adultos e adolescentes com mais de 12 anos e pesando pelo menos 40 quilos. Em 25 de abril, a FDA ampliou a aprovação da Remdesivir para tratar recém-nascidos e bebês com mais de 28 dias de idade e pesando 3 kg. Este é o primeiro tratamento COVID-19 aprovado pela FDA para bebês e crianças.

Esta autorização da FDA é para duas categorias de crianças com infecção confirmada pelo COVID-19:

1. Hospitalizado

2. Crianças que não estão internadas, mas têm sintomas leves a moderados e têm alto risco de desenvolver doença grave ou morte

Na verdade, antes de 2022, o remdesivir estava sendo utilizado apenas para pacientes internados. O fato de ter sido tão rapidamente aprovado para bebês não hospitalizados e crianças com sintomas leves a moderados levanta preocupações.

Em particular, as crianças (especialmente recém-nascidos) têm expressão limitada e não podem expressar claramente sofrimento físico, por isso é difícil para os pais e pediatras determinar se um bebê está leve ou moderadamente doente ou em risco de ficar gravemente doente.

Além disso, uma vez que o remdesivir traz certos efeitos colaterais (que serão discutidos posteriormente no artigo), sua administração precisa ser monitorada por um médico. Então, como os efeitos colaterais podem ser detectados em tempo hábil em bebês e crianças, que não estão hospitalizados e não podem se expressar?

Cronograma para aprovação da Remdesivir

Já em 22 de outubro de 2020, a Remdesivir recebeu aprovação emergencial da FDA para uso em adultos e adolescentes com idade igual ou superior a 40 quilos, que estão internados com a infecção pelo COVID-19.

Até 21 de janeiro de 2022, a Remdesivir havia recebido duas autorizações ampliadas.

Autorização ampliada: para uso em pacientes com 12 anos e mais de 40 quilos com sintomas leves a moderados, com ou sem internação

Autorização de uso emergencial: para uso em crianças menores de 12 anos e acima de 3,5 quilos.

Em 25 de abril de 2022, a Remdesivir recebeu autorização total permitindo seu uso em bebês, crianças e adolescentes com mais de 28 dias e 3 quilos, hospitalizados e não hospitalizados com sintomas leves a moderados.

Os dados do ensaio clínico pediátrico da Remdesivir são surpreendentes

Para obter a autorização da FDA, a Gilead Sciences, Inc. publicou dados de um estudo clínico chamado CARAVAN, que foi conduzido conjuntamente por centros de pesquisa em diferentes países.

Ao contrário de muitos ensaios com grupos de controle duplo-cegos, este ensaio clínico foi muito simples em design, pois não havia grupo de controle. Além disso, o número total de crianças participantes do julgamento foi de apenas 53.

O estudo descobriu que, nesta pequena população, 72% das crianças experimentaram vários eventos adversos, como falta de ar e erupção cutânea; e quase 21% experimentaram eventos adversos graves, incluindo três mortes. O estudo enfatizou que eventos adversos graves não foram considerados diretamente relacionados à droga, e que os óbitos foram causados por outras doenças.

No entanto, durante o ensaio clínico, as crianças não foram autorizadas a receber outras drogas ao mesmo tempo. O que causou os graves eventos adversos em 21% das crianças, além de remdesivir? Se nenhuma explicação razoável for dada, e a possibilidade for simplesmente negada, é difícil não acreditar que esses eventos adversos graves não estavam relacionados com a droga.

Além disso, como o número de participantes no ensaio foi muito pequeno, é impossível separar os participantes em grupos de receptores de 5 mg/kg e receptores de 1 mg/kg para um ensaio controlado, a fim de analisar se a redução da dose da droga reduziria o dano às crianças. E isso deveria ter sido uma consideração fundamental. A relação dose/peso aprovada para remdesivir em bebês e crianças é de 5 mg por quilograma de peso corporal, a mesma razão que para adultos.

Resumindo, o ensaio clínico da Gilead Sciences, Inc. é muito simples e parece ser perfunctório.

Conclusões questionáveis do julgamento: Remdesivir é menos eficaz que um placebo?

Remdesivir sempre foi considerado eficaz no tratamento de pacientes em estágio inicial.

Um estudo clínico publicado no The New England Journal of Medicine analisou a eficácia do remdesivir no tratamento de infecções covid-19. O julgamento teve um pequeno número de participantes; não incluía pessoas menores de 18 anos ou que possuíam dados de ensaios clínicos em adolescentes ou crianças pequenas.

Este estudo constatou que a eficácia do remdesivir no tratamento de doenças graves era muito limitada.

Nos casos de dificuldade respiratória que requerem ventilação mecânica, ou seja, assistência respiratória não invasiva, a taxa de recuperação do grupo de tratamento, que recebeu remdesivir, só foi marginalmente melhor em relação ao grupo controle, que recebeu o placebo, com razão de 1,09:1.

No caso de pacientes que necessitaram de ventilação mecânica, o remdesivir foi ainda um pouco menos eficaz que o placebo.

Isso mostra que o remdesivir não tem um efeito visível em pacientes gravemente doentes. Portanto, mesmo que o remdesivir receba a aprovação total da FDA, a principal ênfase ainda deve ser na eficácia da droga no tratamento de pacientes em estágio inicial.

Outro ensaio clínico da eficácia da Remdesivir, PINETREE, também foi publicado no The New England Journal of Medicine. Os participantes do estudo incluíram adolescentes menores de 18 anos. No entanto, havia apenas oito deles, e o julgamento ainda não parecia ter incluído crianças menores de 12 anos.

O estudo pinetree concluiu que remdesivir "resultou em um risco 87% menor de hospitalização ou morte do que placebo". Como surgiu esse número? Esse número foi obtido apenas a partir do tratamento de idosos com mais de 60 anos de idade. E a conclusão do relatório não enfatizou que a droga é mais eficaz no tratamento de pessoas dessa faixa etária.

Além disso, ninguém no grupo experimental ou no grupo controle morreu, então como podemos concluir que o remdesivir pode proteger os pacientes contra a morte?

Embora a conclusão do relatório seja atraente, do ponto de vista científico, ela não é rigorosa e pode ser enganosa para o público.

Os dois ensaios clínicos acima mencionados foram a base primária para a remdesivir obter a aprovação da FDA, e eles não incluíram nenhum dado sobre crianças menores de 12 anos.

Na verdade, o dano de Omicron às crianças é mínimo, e a probabilidade de morte em bebês devido à infecção por Omicron é muito baixa.

Os efeitos colaterais da Remdesivir incluem insuficiência renal grave

A controvérsia sobre a remdesivir tem sido focada na questão dos efeitos colaterais.

Remdesivir é atualmente vendido sob a marca VEKLURY. Em abril de 2022, mês em que a droga recebeu aprovação total da FDA, a Gilead Sciences, Inc. divulgou um documento de Informações do Paciente, que afirmava que antes de usar o remdesivir, é importante que o paciente informe seu médico se ele ou ela tem problemas hepáticos ou renais. E listou os dois principais efeitos colaterais graves de remdesivir para ser:

· Reações alérgicas:

o Alterações na frequência cardíaca

o Erupção cutânea, febre, náusea e falta de ar

o Inchaço dos lábios, rosto e garganta, bem como tremores

· Enzimas hepáticas aumentadas, o que é um sinal de comprometimento da função hepática

· Gilead Sciences, Inc. afirmou em um relatório divulgado que o aumento das enzimas hepáticas após o uso de drogas pode ser um sinal de comprometimento da função hepática, e que esta é uma ocorrência comum. Em novembro de 2020, a Organização Mundial da Saúde (OMS) afirmou que não recomendava o uso de remdesivir para o tratamento COVID-19, devido à probabilidade relativamente alta (quase 10%) de efeitos colaterais graves, como o comprometimento da função hepática.

· Essa grande porcentagem de risco de efeitos colaterais graves é muito difícil de aceitar para a comunidade médica, razão pela qual muitos países questionam a promoção generalizada e o uso de remdesivir.

· Além dos efeitos colaterais do comprometimento da função hepática (hepática), houve muitos relatos de insuficiência renal aguda e lesão renal associada ao remdesivir.

· Um estudo publicado na revista Clinical Pharmacology & Therapeutics realizou uma análise abrangente dos dados de eventos adversos das bases de dados internacionais de pós-marketing de farmacovigilância da OMS (VigiBase). O estudo analisou 138 notificações de insuficiência renal aguda e constatou que vários outros efeitos adversos foram observados em pacientes com insuficiência renal aguda, incluindo hipoglicemia, hipóxia, angústia respiratória e síndrome de disfunção múltipla de órgãos.

· Uma comparação do remdesivir com outras drogas COVID-19 comumente usadas, incluindo antivirais, anticorpos monoclonais e hidroxicloroquina, mostrou que o risco de insuficiência renal era 20 vezes maior com remdesivir do que com outras drogas.

· Entre os eventos adversos relacionados à lesão renal, há outras condições mais graves a longo prazo, além da insuficiência renal aguda, como lesão renal e insuficiência renal crônica. Embora a probabilidade de desenvolver essas condições não seja muito alta, estas são condições graves.

· Além disso, há risco de danos cardíacos associados ao remdesivir, incluindo parada cardíaca, hipotensão e bradicardia.

· Em um estudo publicado na revista Clinical and Translational Science, os pesquisadores também realizaram um estudo in vitro, no qual diferentes doses de remdesivir foram adicionadas aos miócitos cardíacos cultivados in vitro, e encontraram uma relação linear entre o dano aos miócitos cardíacos e a dose de remdesivir.

· Isso sugere que a dosagem é muito importante e que simplesmente administrar a droga para crianças na mesma relação dose-peso que os adultos podem colocar o coração das crianças em grande risco.

· Além disso, o público se preocupa com a análise toxicológica e os estudos de remdesivir em fetos, recém-nascidos, bebês, bem como no leite materno. Gilead Sciences, Inc. também mencionou no Patient Information que não tinha certeza se remdesivir prejudicaria ou não fetos ou se a droga entraria ou não no leite materno. Em geral, antes que uma droga possa ser testada in vivo, o teste em animais deve ser concluído, para ver se a droga causa algum dano ao desenvolvimento dos animais. No entanto, a remdesivir não foi submetida a tais testes.

· A controvérsia atual sobre os efeitos colaterais do remdesivir parece ser ignorada, e a FDA autorizou o uso desta droga em bebês e crianças com mais de 28 dias de idade, o que eu acredito que representa um risco significativo.


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