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Nanopartículas inflamatórias mRNA inibem e alteram resposta imune


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BY MARINA ZHANG TIME31 DE AGOSTO DE 2022

Um estudo recente de pré-impressão esclareceu por que eventos adversos foram observados após uma vacinação de RNA mensageiro COVID-19 (mRNA).

O estudo, liderado por pesquisadores da Universidade Thomas Jefferson, descobriu que as nanopartículas lipídicas (LNPs) usadas para transportar mRNA em vacinas COVID-19 poderiam "inibir" e "alterar" as respostas imunes em camundongos.

LNPs são conchas de lipídios que envolvem mRNA para evitar a degradação e detecção pelo sistema imunológico do nosso corpo.

LNPs não são mRNA, simplesmente um envelope para transportar a carga mRNA.

Ambas as vacinas Pfizer e Moderna mRNA COVID-19 usam LNPs para fornecer sequências de proteína de pico de mRNA em células humanas. Uma vez que as células humanas receberam as sequências de mRNA, as células então fabricarão proteínas de pico, desencadeando uma resposta imune.

Inicialmente se pretendia que os LNPs discretamente entregassem sequências de mRNA nas células para produzir proteínas de pico, e ao fazê-lo, formassem imunidade contra o vírus COVID-19.

No entanto, muitos estudos em camundongos descobriram desde então que os LNPs, alegados como não tóxicos e seguros, são na verdade altamente inflamatórios.

Estas nanopartículas são altamente duráveis e podem durar de 20 a 30 dias no corpo. Enquanto eles persistem no corpo, é provável que eles continuem a ativar o sistema imunológico, levando à exaustão imunológica e à não-responsividade.

O estudo de Thomas Jefferson também compartilhou resultados semelhantes. Os pesquisadores investigaram como os LNPs afetam o sistema imunológico injetando camundongos com os mesmos LNPs usados nas vacinas da Pfizer, e alguns camundongos foram até dosados duplos.

Inflamação e respostas imunológicas em camundongos não são sinais certos de que o mesmo acontecerá em humanos. No entanto, os camundongos têm sido usados há muito tempo para testar a segurança e a eficácia em drogas para uso humano; sinais de problemas imunológicos são uma indicação de possíveis riscos à saúde em humanos.


Os autores descobriram que os camundongos que receberam duas doses tiveram uma resposta imune reduzida em sua segunda injeção em comparação com camundongos que receberam apenas uma dose.

"A plataforma vacinal mRNA-LNP (nanopartículas) induz mudanças imunológicas inesperadas de longo prazo que afetam tanto as respostas imunes adaptativas quanto a proteção heteróloga contra infecções", escreveram os autores.

Pré-exposição às nanopartículas mRNA reduzem números de células inatas

Camundongos que foram injetados com duas doses de LNPs tiveram um número reduzido de células imunes inatas, as células imunes de primeiros socorros.

Os autores queriam descobrir como os LNPs, a casca que envolve o mRNA, afetaram os camundongos injetando-os com diferentes variações LNPs.

Os camundongos foram divididos em três grupos, todos os três grupos receberam duas injeções, embora com conteúdos diferentes.

Para a primeira injeção, a maioria dos camundongos recebeu uma injeção de LNP. Metade recebeu LNPs contendo sequências de mRNA e outra metade recebeu LNPs vazios sem mRNA dentro.

Os ratos restantes receberam uma injeção de água salgada. Estes camundongos são usados como linha de base para comparação, pois as injeções de água salgada não devem introduzir nenhuma alteração no corpo.

Duas semanas depois, todos os três grupos receberam a mesma injeção de LNP contendo sequências de mRNA para uma proteína de influenza (HA). A segunda injeção permitiu que suas células fizessem proteínas HA, o que desencadeou uma resposta imune. Pretendia-se que essa resposta imunológica tornaria os camundongos imunes ao vírus da gripe.


Os pesquisadores descobriram que após a segunda injeção, todos os camundongos desenvolveram defesa imunológica contra o vírus da gripe.

Os autores observaram que os camundongos que receberam duas doses de LNPs foram mais resistentes a uma infecção por influenza, pois perderam menos peso. Curiosamente, esses mesmos camundongos também tiveram uma resposta imune menor à vacina contra a gripe com menos células imunes ativadas.

Os autores especularam que sua "resistência" provavelmente não é de imunidade reforçada, mas de um produto de uma via alternativa desencadeada pelos LNPs. Não se sabe se essa "resistência" se aplicará a outras infecções e só pode ser aplicável à gripe.

Isso porque o estudo descobriu que camundongos mais "resistentes" à gripe eram, na verdade, mais suscetíveis a infecções fúngicas.

Os pesquisadores infectaram camundongos com candida albicans, os camundongos que receberam duas doses perderam mais peso e tiveram menor controle sobre a infecção, indicando uma alteração na resposta imune inata.

Investigações posteriores mostraram que esses camundongos tinham um número menor de neutrófilos, que são as células imunes mais comuns de socorrista.

O trabalho dos neutrófilos é patrulhar o corpo e atacar indiscriminadamente ao encontrar algo estranho, portanto, um número reduzido de neutrófilos coloca um indivíduo em maior risco de infecção.

Uma vez que uma infecção fúngica descontrolada, particularmente C. albicans, é frequentemente um sinal de resposta imune inata ou socorrista enfraquecida, os autores suspeitaram, portanto, que a redução do número de neutrófilos pode ter contribuído para o surto fúngico.

Os LNPs causam inflamação, e certas vias inflamatórias reduzem a produção de células sanguíneas. Os autores especularam que as duas doses de LNPs que alguns camundongos receberam podem ter causado maior inflamação levando a um declínio na produção de células sanguíneas e baixa contagem de neutrófilos.

Embora isso seja especulação e seja incerto se os efeitos em camundongos se aplicariam aos seres humanos, houve relatos em indivíduos vacinados do início repentino de anemia aplástica grave, uma condição em que o corpo não pode mais fazer glóbulos suficientes, particularmente glóbulos vermelhos.

Também houve alguns relatos de indivíduos vacinados covid-19 desenvolvendo doenças fúngicas raras e outros com agravamento de doenças fúngicas pré-existentes.

Embora a doença fúngica grave não signifique automaticamente um sistema imunológico fraco, no entanto, infecções fúngicas graves "são mais comuns entre pessoas com sistemas imunológicos fracos", escreve o Centro de Controle e Prevenção de Doenças dos EUA (CDC)

Número de antígenos reduzidos em camundongos com alta exposição a nanopartículas

Dentro do sistema imunológico, há o socorrista (células imunes inatas) e os segundos respondentes (células imunes adaptativas).

Os socorristas montam um ataque imediato ao encontrar algo estranho. No entanto, seus ataques são inespecíficos e muitas vezes não podem limpar totalmente as infecções.

Portanto, as células imunes adaptativas, também conhecidas como células T e B, servem como nossos respondentes.

Eles são ativados em torno de uma semana na infecção e infecções claras, aumentando ataques potentes e específicos.

Para ativar células imunes adaptativas, as células T e B devem ser apresentadas com informações sobre o patógeno. No caso de Sars-Cov-2, pode ser uma seção da proteína de espigão.

ApCs (células presentes de antígenos), um tipo de célula de primeira resposta trazem pedaços do vírus, bactérias ou partícula infecciosa para as células T ou B adaptativas. Isso ativará a célula T ou B, desencadeando uma resposta imune adaptativa.

A imagem abaixo mostra uma célula dendrítica (APC), ativando uma célula T apresentando-a com um antígeno, uma substância tóxica ou estranha.


No entanto, os autores descobriram que os camundongos que receberam duas doses de LNPs mRNA tiveram apresentação reduzida de antígeno em comparação com camundongos que receberam apenas uma dose de LNPs.

Isso implica que menos células imunes adaptativas foram feitas para se ativar contra as proteínas da gripe.

Nanopartículas mRNA reduzem respostas de células T e B

Os autores descobriram que os camundongos que receberam duas injeções de LNP tiveram respostas de células T e B mais baixas à vacina contra gripe mRNA do que os camundongos que receberam apenas uma dose.

Como a linha final de resposta imune, as células T e B são críticas na capacidade do nosso sistema imunológico de eliminar infecções.

No entanto, em camundongos com duas doses de LNP, menos de suas células T e B foram ativadas.

Os grupos de duplados também apresentaram menores concentrações de anticorpos (células B fazem anticorpos) contra a proteína da gripe.

A resposta imune adaptativa reduzida foi sistêmica, persistindo em todos os órgãos e regiões. No entanto, essa redução foi ainda maior no local da injeção, especialmente se os camundongos receberam injeções no mesmo local para ambas as injeções, segundo os autores.

Por outro lado, o grupo que recebeu apenas uma injeção de LNP apresentou respostas mais altas de células T e B com mais anticorpos produzidos.

Os autores descobriram que a exposição ao LNP reduziu as células progenitoras T. Uma vez que as células progenitoras T amadurecem em células T ativadas, menos progenitores significam números reduzidos de células T e resposta.

Os autores descobriram que se as células progenitoras T fossem removidas antes da vacinação e depois retornadas após a vacinação, o número ativo de células T não seria reduzido. Isso sugere que o LNP reduz diretamente o número de células progenitoras T, e ao fazê-lo, reduz a resposta da célula T.

"A pré-exposição ao mRNA-LNP inibe as respostas das células T", escreveram os autores.

Essa imunidade reduzida não deve ser permanente, especularam os autores.

Eles observaram que as respostas das células B se recuperavam principalmente se um intervalo de 8 semanas fosse introduzido entre a primeira e a segunda doses.

No entanto, os autores não verificaram o período de tempo necessário para uma recuperação completa, nem verificaram se a resposta da célula B já se recuperou nos camundongos.

No entanto, injetar camundongos com adjuvantes como sais de alumínio ou AddaVax removeu os efeitos supressivos que as injeções do LNP tinham em células imunes de camundongos.

"A inibição das respostas imunes adaptativas por pré-exposição aos mRNA-LNPs é duradoura, mas é provável que diminua com o tempo."

Mudanças de imunidade dos LNPs podem ser herdadas

Como mencionado anteriormente, os camundongos que foram injetados com duas doses de LNPs foram mais resistentes contra uma infecção por influenza do que os camundongos que receberam apenas uma dose de LNPs.

Isso foi demonstrado através da manutenção superior do peso dos camundongos durante a infecção, embora seja incerto se a resistência foi de uma resposta imune ou algum outro caminho desencadeado pelos LNPs.

Curiosamente, esse aumento da defensiva poderia ser passado para seus filhos. A herança da resistência contra a gripe é mais forte se ambos os pais foram imunizados, e menos ainda quando apenas um pai solteiro, particularmente se apenas o pai masculino for imunizado.

No entanto, o estudo não abordou se a prole também herda fraqueza imunológica, como o declínio da imunidade contra os albicanos C. , característica também observada em camundongos que receberam duas doses de LNPs.

Implicação do Estudo e Perguntas Urgentes

Os achados do estudo dos camundongos sugerem que as funções das células T e B são reduzidas temporariamente em camundongos e levanta a questão se o mesmo ocorre em humanos.

A resposta imune adaptativa é fundamental para limpar infecções e prevenir doenças crônicas como o câncer. O estudo sugere que após duas vacinas com os LNPs mRNA, há algumas semanas de vulnerabilidade em camundongos, colocando-os em maior risco de infecções e câncer.

Relatos semelhantes também são observados em humanos, embora ainda não haja nenhum estudo estabelecendo um vínculo conclusivo.

No entanto, um aumento da taxa de doença sendo relatada ao Sistema de Notificação de Eventos Adversos de Vacinas (VAERS) após a vacinação COVID-19 sugere redução da imunidade em pessoas após a vacinação.

Houve muitos relatos de cânceres emergindo após as vacinas COVID-19.

No banco de dados vaers, 284 casos de câncer de mama foram notificados após a vacinação COVID-19, enquanto apenas 350 casos foram notificados em toda a história do VAERS.

Foram notificados 269 casos de leucemia após a vacinação COVID-19, em comparação com 432 casos em toda a história do VAERS.

Além disso, também houve relatos de novos aparecimentos e telhas recorrentes após as vacinas COVID-19. Dados da VAERS mostram que 7.559 casos de telhas foram notificados após a vacinação COVID-19.

Ao longo de toda a história do VAERS, 28.180 casos de telhas foram notificados após qualquer vacinação, o que significa que cerca de um quarto dos casos de telhas ocorreu após a vacinação COVID-19.

O CDC indicou que um novo diagnóstico ou recorrência de telhas ocorre principalmente em pessoas com sistemas imunológicos comprometidos e é um sinal de imunidade enfraquecida.

Embora o estudo em camundongos sugira possíveis implicações para a saúde em humanos, não se sabe se todos os sintomas e efeitos vistos em camundongos ocorrerão em pessoas.

No entanto, os dados crescentes de efeitos adversos à saúde relatados em humanos após a vacinação COVID-19 justificam novas pesquisas. O exame das sobreposições entre implicações para a saúde de camundongos e humanos também é necessário.

Considerando a ampla exposição de uma grande proporção de populações humanas a vacinas baseadas nesta nova tecnologia (mRNA), mais estudos são justificados para entender plenamente seus efeitos imunológicos e fisiológicos globais. Determinar o impacto de curto e longo prazo dessa plataforma na saúde humana ajudaria a otimizá-la para diminuir seus efeitos potencialmente prejudiciais", concluíram os autores.

Pre-exposure to mRNA-LNP inhibits adaptive immune responses and alters innate immune fitness in an inheritable fashion


Zhen Qin, Aurélie Bouteau, Christopher Herbst, Botond Z. Igyártó

doi: https://doi.org/10.1101/2022.03.16.484616

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