Um novo sistema desenvolvido pelo MIT "órgão em um chip" ajuda os pesquisadores a descobrir como as bactérias no trato digestivo humano podem impactar doenças neurológicas.
Em muitos aspectos, nosso cérebro e nosso trato digestivo estão profundamente conectados. Sentir-se nervoso pode levar a dor física no estômago, enquanto sinais de fome do intestino nos fazem sentir irritáveis. Estudos recentes até sugeriram que as bactérias que vivem em nosso intestino podem influenciar algumas doenças neurológicas.
Modelar essas interações complexas em animais como camundongos é difícil de fazer, porque sua fisiologia é muito diferente da dos humanos. Para ajudar os pesquisadores a entender o eixo intestino-cérebro, os pesquisadores do MIT desenvolveram um sistema "órgãos-em-um-chip" que replica interações entre cérebro, fígado e cólon.
Usando esse sistema, os pesquisadores foram capazes de modelar a influência que micróbios que vivem no intestino têm em amostras saudáveis de tecido cerebral e tecido derivadas de pacientes com doença de Parkinson. Eles descobriram que os ácidos graxos de cadeia curta, que são produzidos por micróbios no intestino e são transportados para o cérebro, podem ter efeitos muito diferentes em células cerebrais saudáveis e doentes.
"Embora os ácidos graxos de cadeia curta sejam em grande parte benéficos para a saúde humana, observamos que, sob certas condições, eles podem exacerbar ainda mais certas patologias cerebrais, como a misfolding de proteínas e a morte neuronal, relacionadas à doença de Parkinson", diz Martin Trapecar, pós-doutor do MIT e principal autor do estudo.
Linda Griffith, professora da Escola de Engenharia de Inovação Docente e professora de engenharia biológica e engenharia mecânica, e Rudolf Jaenisch, professor de biologia do MIT e membro do Instituto Whitehead de Pesquisa Médica do MIT, são os autores seniores do artigo, que aparece hoje na Science Advances.
A conexão intestino-cérebro
Por vários anos, o laboratório de Griffith vem desenvolvendo sistemas microfisiológicos — pequenos dispositivos que podem ser usados para cultivar modelos de tecidos projetados de diferentes órgãos, conectados por canais microfluidos. Em alguns casos, esses modelos podem oferecer informações mais precisas sobre doenças humanas do que os modelos animais podem, diz Griffith.
Em um artigo publicado no ano passado, Griffith e Trapecar usaram um sistema microfisiológico para modelar interações entre o fígado e o cólon. Nesse estudo, eles descobriram que os ácidos graxos de cadeia curta (SCFAs), moléculas produzidas por micróbios no intestino, podem piorar a inflamação autoimune associada à colite ulcerativa em determinadas condições. Os SCFAs, que incluem butirato, propionato e acetato, também podem ter efeitos benéficos nos tecidos, incluindo o aumento da tolerância imunológica, e eles representam cerca de 10% da energia que oremos dos alimentos.
No novo estudo, a equipe do MIT decidiu adicionar o cérebro e as células imunes circulantes ao seu sistema multiórgão. O cérebro tem muitas interações com o trato digestivo, que pode ocorrer através do sistema nervoso entérico ou através da circulação de células imunes, nutrientes e hormônios entre órgãos.
Há vários anos, Sarkis Mazmanian, professor de microbiologia da Caltech, descobriu uma conexão entre SCFAs e doença de Parkinson em camundongos. Ele mostrou que os SCFAs, que são produzidos por bactérias ao consumirem fibras não digeridas no intestino, aceleraram a progressão da doença, enquanto os camundongos criados em um ambiente livre de germes foram mais lentos para desenvolver a doença.
Griffith e Trapecar decidiram explorar ainda mais as descobertas de Mazmanian, usando seu modelo microfisiológico. Para fazer isso, eles se uniram ao laboratório de Jaenisch no Instituto Whitehead. Jaenisch já havia desenvolvido uma maneira de transformar células fibroblastos de pacientes com Parkinson em células-tronco pluripotentes, que podem então ser induzidas a se diferenciar em diferentes tipos de células cerebrais — neurônios, astrócitos e microglia.
Mais de 80% dos casos de Parkinson não podem estar ligados a uma mutação genética específica, mas o resto tem uma causa genética. As células que os pesquisadores do MIT usaram para seu modelo de Parkinson carregam uma mutação que causa o acúmulo de uma proteína chamada synucleína alfa, que danifica neurônios e causa inflamação nas células cerebrais. O laboratório de Jaenisch também gerou células cerebrais que têm essa mutação corrigida, mas são geneticamente idênticas e do mesmo paciente que as células doentes.
Griffith e Trapecar estudaram pela primeira vez esses dois conjuntos de células cerebrais em sistemas microfisiológicos que não estavam conectados a outros tecidos, e descobriram que as células de Parkinson apresentavam mais inflamação do que as células saudáveis e corrigidas. As células de Parkinson também tiveram prejuízos em sua capacidade de metabolizar lipídios e colesterol.
Os pesquisadores então conectaram as células cerebrais a modelos teciduais do cólon e do fígado, usando canais que permitem que células imunes e nutrientes, incluindo SCFAs, fluam entre elas. Eles descobriram que para células cerebrais saudáveis, ser exposto a SCFAs é benéfico, e ajuda-as a amadurecer. No entanto, quando as células cerebrais derivadas de pacientes com Parkinson foram expostas a SCFAs, os efeitos benéficos desapareceram. Em vez disso, as células experimentaram níveis mais altos de misfolding de proteínas e morte celular.
Esses efeitos foram vistos mesmo quando as células imunes foram removidas do sistema, levando os pesquisadores a supor que os efeitos são mediados por alterações no metabolismo lipídico.
"Parece que os ácidos graxos de cadeia curta podem estar ligados a doenças neurodegenerativas, afetando o metabolismo lipídico em vez de afetar diretamente uma certa população de células imunes", diz Trapecar. "Agora o objetivo para nós é tentar entender isso."
Os pesquisadores também planejam modelar outros tipos de doenças neurológicas que podem ser influenciadas pelo microbioma intestinal. As descobertas oferecem suporte à ideia de que modelos de tecido humano poderiam produzir informações que os modelos animais não podem, diz Griffith. Ela agora está trabalhando em uma nova versão do modelo que incluirá micro vasos sanguíneos conectando diferentes tipos de tecidos, permitindo que os pesquisadores estudem como o fluxo sanguíneo entre os tecidos os influencia.
"Deveríamos estar realmente impulsionando o desenvolvimento deles, porque é importante começar a trazer mais características humanas para nossos modelos", diz Griffith. "Conseguimos entender a condição humana que é difícil de obter dos ratos."
Financiamento: A pesquisa foi financiada pela DARPA, os Institutos Nacionais de Saúde, o Instituto Nacional de Imagem Biomédica e Bioengenharia, o Instituto Nacional de Ciências da Saúde Ambiental, o Fundo de Apoio ao Instituto Koch (núcleo) do Instituto Nacional do Câncer e o Instituto de Biotecnologias Colaborativas do Exército.
“Human physiomimetic model integrating microphysiological systems of the gut, liver, and brain for studies of neurodegenerative diseases” by Martin Trapecar et al. Science Advances
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