Resumo: A classe Orai1 de canais de cálcio regula as diferenças sexuais no funcionamento das células imunes associadas à neuroinflamação e dor neuropática.
Fonte: Northwestern University
Pesquisadores da Northwestern Medicine descobriram que canais específicos de cálcio ajudam a regular as diferenças sexuais no funcionamento das células imunes para neuroinflamação e dor neuropática geral, de acordo com descobertas publicadas na Science Advances.
"Este estudo destaca a importância da sinalização de cálcio mediada por Orai1 microglial que contribui para a dor neuropática. Ele fornece uma base para continuarmos a investigar o papel que o Orai1 desempenha na reatividade microglial ", disse Kaitlyn DeMeulenaere, estudante do Programa de Pós-Graduação em Ciências da Vida Driskill (DGP) e co-primeira autora do estudo.
Murali Prakriya, Ph.D., Professor de Magerstadt de Farmacologia e professor de Medicina na Divisão de Alergia e Imunologia, foi a autora sênior do estudo.
A micróglia são as células imunes primárias do cérebro e se assemelham aos macrófagos encontrados no sistema imunológico periférico. A micróglia detecta e limpa patógenos nocivos e células moribundas e estimula outras células imunes que inflamam respostas imunes eficazes no cérebro. Além de suas funções de vigilância, em cérebros saudáveis, a micróglia também influencia a formação de sinapses, ou conexões, entre os neurônios, que afetam os circuitos neurais e regulam as funções cognitivas gerais.
Por outro lado, a micróglia também pode causar neuroinflamação persistente e dor neuropática, incluindo dor crônica causada por lesão nervosa, e produzir citocinas pró-inflamatórias que causam neuroinflamação descontrolada. A micróglia também pode conduzir a mudanças duradouras nos circuitos sinápticos no sistema nervoso central para aumentar a sensação de dor, de acordo com Prakriya.
"Os sinais na medula espinhal que normalmente não ativam os circuitos de dor são alterados de tal forma que, após a lesão nervosa, os mesmos sinais são transmitidos através da medula espinhal para a estrutura cerebral somatossensorial do cérebro superior. Essa mudança é mediada em parte por mediadores inflamatórios, citocinas que a micróglia espinhal produz", disse Prakriya, que também é membro do Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center da Northwestern University.
O laboratório de Prakriya descobriu uma classe de canais de cálcio chamados canais Orai1 há mais de uma década e, desde então, continuou a investigar seu papel crítico na ativação de células imunes.
No estudo atual, a equipe de Prakriya teve como objetivo determinar qual o papel que Orai1 desempenha um papel na ativação microglial e dor neuropática após lesão nervosa.
Usando modelos microgliais de camundongos knockout Orai1, eles descobriram que, quando a função Orai1 foi bloqueada ou excluída, a sinalização de cálcio mediada por Orai1 foi perdida, reduzindo a produção de citocinas inflamatórias.
"Esta é uma descoberta importante porque implica Orai1 como um ponto de verificação, se você quiser, na cascata de eventos que leva à produção de citocinas inflamatórias que impulsionam a hipersensibilidade à dor", disse Prakriya.
Em seguida, os pesquisadores compararam as medidas de hipersensibilidade à dor após a lesão do nervo ciático em modelos de camundongos. Surpreendentemente, eles identificaram diferenças distintas na hipersensibilidade à dor em camundongos machos versus em camundongos fêmeas que não tinham Orai1.
Especificamente, eles descobriram que a perda de Orai1 atenuou a hipersensibilidade à dor em camundongos machos, mas não em camundongos fêmeas. Isso levou os pesquisadores a investigar melhor as causas do dimorfismo sexual da percepção da dor.
Usando técnicas de eletrofisiologia da medula espinhal, eles descobriram que em camundongos knockout Orai1 microgliais machos, a potencialização, ou um aumento na força, da transmissão sináptica que ocorre após a lesão nervosa foi reduzida. Camundongos machos também mostraram indução reduzida de citocinas inflamatórias no tecido da medula espinhal em resposta à lesão nervosa, no entanto, isso não foi observado em camundongos fêmeas.
"Não há mudança na percepção da dor neuropática em camundongos fêmeas porque não há mudança na potencialização sináptica desadaptativa que ocorre a jusante das citocinas inflamatórias produzidas pela micróglia. Como a potencialização sináptica desadaptativa é provavelmente o passo crítico que impulsiona a dor neuropática, isso explica por que há mitigação em camundongos machos, mas não fêmeas", disse Prakriya.
Usando uma técnica de marcação microglial chamada coloração IBA1, os pesquisadores descobriram que, embora a ativação microglial tenha sido aumentada em camundongos machos e fêmeas igualmente, a função inibida de Orai1 reduziu a extensão da ativação microglial em camundongos machos, mas não fêmeas.
Eles então deram a camundongos machos e fêmeas um composto inibidor de Orai1 de molécula pequena chamado CM4620, que atualmente está sendo testado em ensaios clínicos, e descobriram que, embora a droga tenha mitigado a dor neuropática em camundongos machos, não teve efeito nos camundongos fêmeas.
Os resultados demonstram que os canais Orai1 são mediadores-chave da neuroinflamação induzida pela micróglia e do papel sexualmente dimórfico da micróglia na dor neuropática, ressaltando a importância do desenvolvimento de terapias-alvo específicas para o sexo no futuro.
"Este estudo aponta para diferenças sexuais marcantes nos mecanismos subjacentes que mediam a hipersensibilidade à dor entre homens e mulheres. Estamos agora trabalhando para identificar se a sinalização Orai1 pode ser manipulada em outras células do sistema imunológico para proporcionar alívio da dor em camundongos fêmeas", disse Prakriya.
Author: Melissa Rohman
Source: Northwestern University
Contact: Melissa Rohman – Northwestern University
Image: The image is credited to Prakirya laboratory
Original Research: Open access.
“Regulation of neuropathic pain by microglial Orai1 channels” by Shogo Tsujikawa et al et al. Science Advances
Comments