Um dos medicamentos mais robustamente defendidos e conhecidos para o tratamento da C19 é o Paxlovid. No entanto, os estudos clínicos limitados da droga e as numerosas interações medicamentosas levantam questões de segurança para os pacientes com CD19.
Aprovado para Autorização de Uso Emergencial (EUA) em dezembro de 2021 e promovido pela Food and Drug Administration (FDA), autoridades de saúde e políticos, o Paxlovid está rapidamente se tornando o medicamento de uma via para o tratamento precoce da C19.
O ensaio clínico EPIC-HR da Paxlovid, patrocinado pela Pfizer, revelou que aqueles que tomaram a droga tinham 89% menos probabilidade de desenvolver C19 grave do que aqueles que tomaram um placebo. Aqueles que tomaram Paxlovid também tiveram quantidades menores do vírus SARS-CoV-2 detectadas após cinco dias de tratamento.
Com resultados tão impressionantes, a FDA fez movimentos rápidos para promover a prescrição de Paxlovid – estendendo aos farmacêuticos a autoridade para prescrever Paxlovid a partir de julho de 2022.
Isso levantou preocupações e desaprovação de alguns médicos.
Embora as leis em alguns estados permitam que os farmacêuticos prescrevam um número limitado de medicamentos, como contraceptivos e naloxona, a prescrição de medicamentos é principalmente de responsabilidade dos médicos.
O cardiologista diagnóstico e intervencionista Dr. Jack Askins, do Wichita Heart Center, disse que era sem precedentes que os farmacêuticos recebessem autoridade para prescrever medicamentos dos EUA.
Os médicos estão familiarizados com os históricos médicos de seus pacientes, intolerâncias, alergias e outros medicamentos que o paciente está tomando e seriam capazes de evitar efeitos adversos potencialmente perigosos de interações medicamentosas. Embora os farmacêuticos possam acessar os registros médicos eletronicamente, um estudo escreveu que "o acesso dos farmacêuticos às informações do paciente não é adequado para a prescrição competente".
A FDA exigiu que os farmacêuticos que prescrevem Paxlovid tenham acesso ao histórico médico do paciente e a uma lista de todos os medicamentos que o paciente está tomando.
Os farmacêuticos que assumem o papel dos médicos através de sua autoridade para prescrever Paxlovid é apenas um aspecto das preocupações dos médicos sobre a droga; o problema mais significativo é uma infinidade de potenciais interações medicamentosas.
Mecanismo de Drogas e Interações
Askins escreveu em seu artigo Substack publicado em 16 de outubro de 2022 que ele "nunca tinha visto uma droga com tantas interações medicamentosas e potenciais incompatibilidades".
Paxlovid pode interagir com pelo menos 43 classes diferentes de drogas e mais de 550 ingredientes de drogas ativas . Algumas dessas interações podem ser graves e potencialmente perigosas, algumas leves.
Uma dose única de Paxlovid contém três comprimidos: dois rosa e um branco. As pílulas cor-de-rosa são comprimidos de nirmatrelvir, patenteados pela Pfizer; a pílula branca é o ritonavir, um medicamento para o HIV.
Nirmatrelvir é um antiviral; ele funciona cedo durante as infecções por C-19, impedindo que o vírus se replique.
O nirmatrelvir tem como alvo uma proteína viral no vírus SARS-CoV-2 que é comum a todos os coronavírus. Esta proteína viral, conhecida como Mpro, ajuda a montar os componentes virais em um vírus infeccioso. O Nirmatrelvir supera a ação do Mpro ligando-se a ele para que a proteína viral não possa mais formar vírus funcionais.
O ritonavir também é um antiviral, mas não tem como alvo os coronavírus. O trabalho do ritonavir é impulsionar as ações do nirmatrelvir.
Quando ingerido, o ritonavir liga-se e interrompe a ação de uma enzima chamada citocromo P4503A4 (CYP3A4) e impede que as próprias proteínas do corpo se decomponham e metabolizem o nirmatrelvir.
Os problemas surgem a partir daqui.
Muitas classes de medicamentos funcionam bloqueando ou ativando as ações do CYP3A4. Se uma pessoa toma esses medicamentos enquanto toma Paxlovid, os efeitos das outras drogas podem ser neutralizados ou aumentados, ambos potencialmente perigosos.
De acordo com um comunicado publicado pela FDA, Paxlovid interage com várias drogas, incluindo drogas cardiovasculares, narcóticos, antipsicóticos, anticoagulantes, drogas anti-HIV e muitos outros.
"Esta lista de contraindicações é significativa porque significa que muitos pacientes com problemas cardíacos, arritmias, colesterol alto, epilepsia, depressão e muitas outras doenças comuns em pacientes supostamente de alto risco com C-19 não podem tomar o 'divisor de águas'", escreveu o médico de emergência Dr. John Hughes.
Um aspecto particularmente paradoxal do Paxlovid é que os dados clínicos mostram que ele parece funcionar melhor para adultos mais velhos. No entanto, as pessoas com mais de 65 anos também estão em maior risco de interações medicamentosas, pois é provável que estejam tomando vários medicamentos prescritos.
Isso foi demonstrado em um estudo publicado recentemente que avaliou mais de 62.000 pacientes hospitalizados com C-19 em Paris. Esses pacientes internados receberam um teste positivo de C19 entre janeiro de 2020 e novembro de 2021. Dado que o Paxlovid foi autorizado e comercializado em 2022, nenhum dos doentes recebeu Paxlovid.
No entanto, mesmo que Paxlovid estivesse disponível, muitos provavelmente não teriam sido capazes de usar a medicação, já que metade (50,7%) dos pacientes estavam em outros medicamentos que contraindicariam com o antiviral, ou tinham deficiências de órgãos.
Askins observou que muitos dos anticoagulantes e medicamentos cardiovasculares que ele prescreve para seus pacientes interagiriam com Paxlovid, e, portanto, um dos medicamentos precisaria ser excluído.
"Algumas das drogas antiarrítmicas podem ser perigosas se administradas simultaneamente com o Paxlovid", disse Asckins.
As drogas antiarrítmicas com o ingrediente ativo amiodarona, dronedarona, flecainida, propafenona ou quinidina, Paxlovid pode aumentar os efeitos farmacológicos dessas drogas. Como as drogas antiarrítmicas diminuem e redefinem os batimentos cardíacos, um efeito aprimorado dessas drogas pode levar a batimentos cardíacos mais baixos, redução da pressão arterial e parada cardíaca.
Em certos anticoagulantes com o ingrediente ativo apixabana, dabigatrana ou rivaroxabana, Paxlovid aumenta o risco de hemorragia se utilizado concomitantemente.
Paxlovid pode aumentar os efeitos de antipsicóticos como lurasidona e pimozida, ambos prescritos para esquizofrenia, e pode levar a arritmias cardíacas potencialmente fatais.
Askins observou que Paxlovid também aumenta os efeitos do fentanil, um poderoso opioide. A potência do fentanil torna a droga extremamente perigosa quando sobredosada, uma vez que pode causar a morte por redução da respiração.
A FDA recomendou que os pacientes abandonem seus medicamentos habituais ou tomem Paxlovid em conjunto com seus medicamentos, dependendo da gravidade das interações. Os médicos dos doentes devem observá-los quanto a quaisquer efeitos adversos de tomar Paxlovid.
Na declaração da FDA "Fact Sheet for Healthcare Providers", a agência recomendou que os médicos seguissem o histórico médico dos pacientes; para prescrever farmacêuticos, apenas aqueles com pelo menos 12 meses de histórico médico de um paciente podem prescrever.
No entanto, Askins tornou-se consciente de que alguns de seus colegas do departamento de emergência podem prescrever Paxlovid sem conhecimento adequado das contraindicações de drogas potencialmente perigosas.
Hughes também disse que alguns médicos desconhecem as interações medicamentosas do Paxlovid.
Na semana passada, um homem idoso com uma arritmia cardíaca grave em amiodarona veio ao meu pronto-socorro para obter Paxlovid. Mas eu não podia prescrevê-lo por causa da medicação que ele estava tomando", escreveu Hughes , "Seu cardiologista nem sequer prestou atenção à sua lista de medicamentos antes de enviá-lo para o pronto-socorro".
"Para uma doença que mata quase ninguém agora, uma interação medicamentosa grave com o coração e outros medicamentos comuns implora por uma análise séria de risco-benefício", acrescentou Hughes.
Askins destacou que os últimos dois anos de extensa luz verde de drogas experimentais pela FDA através de EUA tornaram as drogas experimentais e intervenções médicas um "novo normal" para médicos e pacientes.
"Acho que uma das minhas grandes preocupações sobre os últimos anos é essa autorização de uso emergencial", disse Askins.
Antes de 2020, os EUA raramente eram implementados. Mas, desde a pandemia, a FDA autorizou os EUA pelo menos 600 vezes em vacinas, produtos farmacêuticos, equipamentos médicos e testes.
Além das interações medicamentosas, Paxlovid não é recomendado para pessoas com insuficiência hepática ou renal, pois pode causar toxicidade.
O farmacêutico Michael Lam disse que o efeito colateral da disgeusia do Paxlovid, conhecido como "boca Paxlovid", também parece afetar a adesão dos pacientes à droga.
O ritonavir no Paxlovid deixa um sabor amargo ou metálico na boca que pode durar horas.
Lam tomou Paxlovid quando desenvolveu C19 e saiu depois de dois dias. "Você toma duas vezes ao dia", descreveu Lam. "Então durou umas seis horas em um dia [durante o qual] você tem essa amargura na boca".
Os ensaios clínicos da Pfizer mostraram que 5,6% das pessoas relataram disgeusia para descrever o sabor alterado. No entanto, Lam se perguntou se a proporção real de pessoas que experimentam esse efeito colateral é maior.
Eficácia: Mais pesquisas necessárias
Apesar de ser o medicamento "go-to" para C19, a eficácia real do Paxlovid é questionável.
O estudo clínico que concedeu a aprovação do Paxlovid veio do estudo EPIC-HR acima mencionado. O estudo foi realizado com pacientes C19 não vacinados e previamente não infectados com alto risco de doença C19 grave.
Dado que 68% da população americana já foi vacinada e a maioria das pessoas foi exposta ao vírus através de infecções anteriores, o grupo estudado no estudo Paxlovid não representa a maioria da população atual.
O estudo foi realizado de julho de 2021 a dezembro de 2021, quando a cepa C19 dominante era a Delta, mas a cepa comum agora é a Omicron, conhecida por ser a menos patogênica de todas as cepas virais da C19.
Mais tarde, a Pfizer realizou outro estudo de agosto de 2021 a julho de 2022, provavelmente coincidindo com a onda Omicron.
Este estudo foi nomeado EPIC-SR e foi realizado em pessoas com um "risco padrão" de desenvolver C19 grave. O estudo também aceitou pessoas vacinadas e seria o mais reflexivo da população atual. No entanto, não atingiu seu objetivo primário, que é o alívio sustentado dos sintomas da C19 por quatro dias após um tratamento com Paxlovid de cinco dias.
O teste foi encerrado em junho de 2022, já que mesmo o desfecho secundário não pôde ser atendido. O desfecho secundário foi a redução do risco relativo de hospitalização e mortes, mas os pacientes de risco padrão têm um risco muito baixo de hospitalizações e mortes, e o estudo não conseguiu alcançar um desfecho estatisticamente significativo.
"Isso é o que foi, basicamente um fracasso", disse Lam. "Em termos de eficácia, é discutível para a C19".
Pesquisadores que conduziram um estudo em Israel sobre os efeitos do Paxlovid para infecções graves por Omicron descobriram que, no grupo que tomou Paxlovid, apenas pacientes com 65 anos de idade ou mais tiveram taxas significativamente mais baixas de hospitalizações e mortes.
Para pessoas com menos de 65 anos, o estudo não encontrou benefícios. Este achado levanta mais questões sobre a eficácia real da droga.
Outros estudos realizados em Hong Kong e Israel também descobriram que Paxlovid estava associado a menores riscos de hospitalização e morte. Em cada um destes estudos, mais de 50 por cento dos doentes tratados com Paxlovid tinham mais de 60 anos de idade (1, 2).
Portanto, mais pesquisas são necessárias para determinar a eficácia da droga, especialmente em pessoas mais jovens.
Askins e Hughes também observaram que políticos e funcionários de agências de saúde, incluindo o presidente Joe Biden e o chefe do Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas (NIAID), Dr. Anthony Fauci, experimentaram reinfecções com C19 depois de tomar Paxlovid, destacando o risco de possíveis rebotes.
Os Centros de Controle e Prevenção de Doenças (CDC) emitiram um aviso de rebote sobre Paxlovid em 24 de maio de 2022. Desde então, estudos que avaliam a incidência de rebotes têm apresentado resultados contraditórios e variados.
Um estudo da Mayo Clinic publicado em junho de 2022 relatou que menos de um por cento dos pacientes que tomaram Paxlovid experimentaram sintomas de rebote.
Um relatório de pré-impressão (ainda não revisado por pares) publicado em junho de 2022 descreveu uma taxa de recuperação de 3,5% a 5,4% em pessoas que tomaram Paxlovid.
Outro estudo de pré-impressão publicado em novembro de 2022 descobriu que de 127 pacientes tratados com Paxlovid, 14% testaram positivo para C19 após um teste negativo anterior, enquanto no grupo de pacientes que não tomaram Paxlovid, esse número foi de 9%.
Além disso, entre as pessoas que tomaram Paxlovid, cerca de 19% relataram uma recuperação nos sintomas da C19. Este número foi de 7 por cento no grupo de controlo que não tomou Paxlovid.
No entanto, Askins disse que a maioria de seus colegas médicos de emergência relatam que os pacientes que tomam Paxlovid nos primeiros cinco dias de uma infecção por C19 geralmente experimentam um alívio dos sintomas no terceiro ou quarto dia após o início da droga.
Lam e Hughes observaram que, dado que o Omicron é significativamente menos grave do que as cepas Alpha e Delta anteriores, a questão é se os pacientes estão melhorando com a droga ou porque a doença é tão leve. A maioria com Omicron "melhora em três a quatro dias, independentemente de terem tomado alguma coisa para isso", afirmou Hughes.
A gastroenterologista Dra. Sabine Hazan disse que, em sua clínica, para pessoas com uma constituição saudável, em vez de usar medicamentos, ela se concentraria principalmente em suplementar seu sistema imunológico com vitaminas C e D para que os pacientes possam combater a infecção.
O médico de medicina e integrativa Dr. Saleeby Yusuf recomendou que os pacientes com C19 que recorrem a suplementos devem usar versões de grau farmacêutico em vez de suplementos facilmente acessíveis de supermercados, já que as versões de grau farmacêutico geralmente seriam mais eficazes com maior biodisponibilidade.
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