Por que é tão difícil se livrar de alguns antidepressivos?




Um novo estudo revela os mecanismos moleculares e celulares por trás do porquê algumas pessoas acham mais difícil parar de usar antidepressivos do que outras com depressão.

Pesquisadores da Universidade de Illinois Chicago estão um passo mais perto de descobrir por que é tão difícil para as pessoas se retirarem de alguns medicamentos antidepressivos.

O artigo "Antidepressivos produzem gpersistentes αde sinalização associada a mudanças nas balsas lipídicas após a retirada de medicamentos", publicado na revista Molecular Pharmacology,aborda os mecanismos moleculares e celulares que causam síndrome de abstinência antidepressivo.

Os autores do estudo, Mark Rasenick, distinto professor de fisiologia e biofísica e psiquiatria na UIC e cientista de carreira de pesquisa no Jesse Brown VA Medical Center, e Nicholas Senese, pós-doutorando na UIC, explicaram que os antidepressivos atuais podem levar aproximadamente dois meses para ter efeito em pacientes que, em seguida, continuam tomando essas drogas por anos.


O desmaamento de pacientes dessas drogas pode resultar em sintomas desagradáveis que podem variar de sentimentos parecidos com gripe e dor persistente ou coceira a condições semelhantes a Parkinson que podem durar semanas.

Um em cada seis americanos tem, ou vai, sofrer de depressão; para os veteranos, a taxa estimada é o dobro disso.

Pesquisas anteriores demonstraram que drogas antidepressivos coletam gradualmente em estruturas de membrana ricas em colesterol chamadas balsas lipídicas. Quando um neurotransmissor (como a serotonina, que está envolvida com o humor) se liga a um receptor do lado de fora de uma célula, uma proteína na jangada lipídica — chamada Gs alfa — transmite o sinal para o interior da célula, onde pode provocar uma variedade de ações.

Uma dessas ações é a produção de uma molécula de sinalização intracelular chamada AMP cíclica. No cérebro de pessoas com depressão, amp cíclico é baixo; mas com um tratamento antidepressivo eficaz, o AMP cíclico volta ao normal.

Para seu novo estudo, Rasenick e Senese analisaram a atividade das moléculas alfa de Gs usando luz fluorescente para determinar como elas se moviam para dentro e para fora das balsas lipídicas. Eles descobriram que, enquanto a retirada de alguns medicamentos antidepressivos equilibra a ação Gs alfa dentro e fora das balsas lipídicas, outras drogas suprimem o retorno de Gs alfa para balsas. Essa supressão, acreditam os pesquisadores, é o que causa efeitos persistentes e indesejados de alguns antidepressivos.

As balsas lipídicas parecem ser relevantes tanto para os efeitos terapêuticos atrasados dos antidepressivos quanto para a dificuldade em desmamar dessas drogas. Leva muito tempo para essas drogas se transformarem em balsas e muito tempo para as drogas saírem - algumas mais do que outras. Curiosamente, antidepressivos de ação rápida como a cetamina têm efeitos semelhantes em gs alfa e balsas lipídicas, mas sem o atraso, disse Rasenick.

"Isso valida a noção de que moléculas intracelulares resultantes de uma proteína alfa Gs ativa são um biomarcador muito bom para o funcionamento de antidepressivos", disse Rasenick. "Achamos que conseguimos alguma clareza sobre essa questão e gostaríamos de avançar no uso da tecnologia para criar um tratamento personalizado para a depressão."

Rasenick explicou que, olhando como as células de um paciente individual metabolizam proteínas alfa Gs, eles podem prever melhor que medicamentos antidepressivos poderiam funcionar para eles. Isso pode ser realizado em dias e não semanas e meses de tentativa e erro para encontrar a medicação certa. Uma empresa que utiliza essa tecnologia desenvolvida pela UIC, Pax Neuroscience, foi formada para desenvolver a tecnologia para o mercado.

Além disso, os indicadores fluorescentes celulares permitem testar a nível celular para desenvolver novos medicamentos antidepressivos.

Financiamento: Este estudo foi financiado pela Administração de Veteranos (VA Merit BX001149) e pelos Institutos Nacionais de Saúde (T32 MH067631 e R01 AT009169).

“Antidepressants produce persistent Gαs associated signaling changes in lipid rafts following drug withdrawal” by Nicolas B. Senese and Mark M. Rasenick. Molecular Pharmacology


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