Sinais de inflamação no cérebro de pessoas que morreram de COVID-19

Sinais de inflamação no cérebro de pessoas que morreram de COVID-19

Estudos post-mortem de pacientes COVID-19 revelaram sinais significativos de neuroinflamação e circuitos cerebrais prejudicados que os pesquisadores acreditam ter sido causados pela doença. Os pesquisadores disseram que as mudanças notadas no cérebro dos pacientes com COVID foram semelhantes às mudanças que ocorrem tanto no Alzheimer quanto na doença de Parkinson.

Fonte: Universidade de Stanford

O estudo molecular mais abrangente até agora do cérebro de pessoas que morreram de COVID-19 mostrou sinais inconfundíveis de inflamação e circuitos cerebrais prejudicados.

Investigadores da Stanford School of Medicine e da Universidade de Sarrland, na Alemanha, relatam que o que eles viram se parece muito com o que é observado no cérebro de pessoas que morreram de doenças neurodegenerativas, como a doença de Alzheimer e a doença de Parkinson.

Os achados podem ajudar a explicar por que muitos pacientes covid-19 relatam problemas neurológicos. Essas queixas aumentam com a gravidade da infecção com SARS-CoV-2, o vírus causador do COVID-19. E eles podem persistir como um aspecto do "COVID longo", um distúrbio duradouro que às vezes surge após a infecção.

Cerca de um terço dos indivíduos hospitalizados para o COVID-19 relatam sintomas de pensamento confuso, esquecimento, dificuldade de concentração e depressão, disse Tony Wyss-Coray, PhD, professor de neurologia e ciências neurológicas em Stanford.

No entanto, os pesquisadores não encontraram nenhum sinal de SARS-CoV-2 no tecido cerebral que obtiveram de oito indivíduos que morreram da doença. Amostras cerebrais de 14 pessoas que morreram de outras causas foram usadas como controles para o estudo.

"Os cérebros dos pacientes que morreram de COVID-19 graves apresentaram marcadores moleculares profundos de inflamação, embora esses pacientes não tenham nenhum sinal clínico relatado de comprometimento neurológico", disse Wyss-Coray, que é o Professor D. H. Chen II.

Os cientistas discordam sobre se o SARS-CoV-2 está presente no cérebro dos pacientes COVID-19. "Usamos as mesmas ferramentas que eles usaram - assim como outras, mais definitivas - e realmente procuramos pela presença do vírus", disse ele. "E nós não conseguimos encontrá-lo."

Um artigo descrevendo o estudo será publicado em 21 de junho na Nature. Wyss-Coray compartilha a autoria sênior com Andreas Keller, PhD, presidente de bioinformática clínica na Universidade de Sarre. Os principais autores são Andrew Yang, PhD, um estudioso de pós-doutorado no grupo de Wyss-Coray, e Fabian Kern, um estudante de pós-graduação no grupo de Keller.

Barreira hematoencefálica

A barreira hematoencefálica, que consiste em parte das células dos vasos sanguíneos que são bem costuradas e compactadas semelhantes a bolhas criadas pelas projeções das células cerebrais que se acumulam contra os vasos, até recentemente tem sido considerada requintadamente seletiva na concessão de acesso a células e moléculas produzidas fora do cérebro.

Mas trabalhos anteriores do grupo de Wyss-Coray e de outros mostraram que fatores sanguíneos fora do cérebro podem sinalizar através da barreira hemencefálica para inflamar respostas inflamatórias dentro do cérebro. Isso poderia explicar por que, como Wyss-Coray e seus colegas descobriram, fatores no sangue de camundongos jovens podem rejuvenescer o desempenho cognitivo de camundongos mais velhos, enquanto o sangue de camundongos velhos pode afetar prejudicialmente a capacidade mental de seus pares mais jovens.

Ao ouvir relatos de sintomas neurológicos duradouros entre alguns pacientes covid-19, Wyss-Coray se interessou em como a infecção pelo SARS-CoV-2 poderia causar tais problemas, que se assemelham àqueles que ocorrem devido ao envelhecimento, bem como a várias doenças neurodegenerativas. Tendo também visto relatos conflitantes da presença do vírus no tecido cerebral em outros estudos, ele queria saber se o vírus realmente penetra no cérebro.

O tecido cerebral dos pacientes do COVID-19 é difícil de encontrar, disse Wyss-Coray. Os neuropatologistas estão relutantes em tomar as medidas necessárias para extraí-los devido à exposição potencial ao SARS-CoV-2 e porque as regulamentações muitas vezes proíbem tais procedimentos para prevenir a transmissão viral. Mas Keller, que trabalhou no laboratório Wyss-Coray como professor visitante em Stanford, foi capaz de acessar amostras de tecido cerebral COVID-19 de autópsias realizadas no hospital que está associado à Universidade de Sarrland.

Usando uma abordagem chamada sequenciamento de RNA unicelular, os cientistas registraram os níveis de ativação de milhares de genes em cada uma das 65.309 células individuais retiradas de amostras de tecido cerebral dos pacientes COVID-19 e dos controles.

Em neurônios do córtex cerebral, sinais de angústia

Os níveis de ativação de centenas de genes em todos os principais tipos de células do cérebro diferem no cérebro dos pacientes COVID-19 versus os cérebros do grupo controle. Muitos desses genes estão associados a processos inflamatórios.

Também havia sinais de angústia nos neurônios no córtex cerebral, a região cerebral que desempenha um papel fundamental na tomada de decisões, memória e raciocínio matemático. Esses neurônios, que são principalmente de dois tipos - excitatórios e inibitórios - formam circuitos lógicos complexos que executam essas funções cerebrais mais altas.

As camadas mais externas do córtex cerebral dos pacientes que morreram de COVID-19 mostraram alterações moleculares sugerindo sinalização suprimida por neurônios excitatórios, juntamente com a sinalização aumentada por neurônios inibitórios, que agem como freios em neurônios excitatórios. Esse tipo de desequilíbrio de sinalização tem sido associado a déficits cognitivos e condições neurodegenerativas, como a doença de Alzheimer.

Um achado adicional foi que as células imunes periféricas chamadas células T, células imunes que rondam patógenos, eram significativamente mais abundantes em tecido cerebral de pacientes com COVID-19 mortos. Em cérebros saudáveis, essas células imunes são poucas e distantes entre si.

"A infecção viral parece desencadear respostas inflamatórias em todo o corpo que podem causar sinalização inflamatória em toda a barreira hematoencefálica, que por sua vez poderia tirar a neuroinflamação no cérebro", disse Wyss-Coray.

"É provável que muitos pacientes DO COVID-19, especialmente aqueles que relatam ou apresentam problemas neurológicos ou aqueles que estão hospitalizados, tenham esses marcadores neuroinflamatórios que vimos nas pessoas que olhamos que morreram da doença", acrescentou. Pode ser possível descobrir analisando o fluido cefalorraquidiano desses pacientes, cujo conteúdo, em certa medida, espelha os do cérebro vivo.

"Nossas descobertas podem ajudar a explicar o embotamento cerebral, a fadiga e outros sintomas neurológicos e psiquiátricos de covid longo", disse ele.

Wyss-Coray é codiretor do Paul F. Glenn Center for Biology of Aging Research em Stanford, membro do Stanford Bio-X, do Instituto de Pesquisa em Saúde Materno-Infantil de Stanford e do Wu Tsai Neurosciences Institute em Stanford, e um colega docente do ChEM-H.

“Dysregulation of brain and choroid plexus cell types in severe COVID-19” by Andrew C. Yang, Fabian Kern, Patricia M. Losada, Maayan R. Agam, Christina A. Maat, Georges P. Schmartz, Tobias Fehlmann, Julian A. Stein, Nicholas Schaum, Davis P. Lee, Kruti Calcuttawala, Ryan T. Vest, Daniela Berdnik, Nannan Lu, Oliver Hahn, David Gate, M. Windy McNerney, Divya Channappa, Inma Cobos, Nicole Ludwig, Walter J. Schulz-Schaeffer, Andreas Keller & Tony Wyss-Coray. Nature