Sistema de entrega de drogas nanopartículas desenvolvido para tratar distúrbios cerebrais




A tecnologia poderia permitir que os médicos tratassem lesões secundárias associadas ao TCE que podem levar ao Alzheimer, Parkinson e outras doenças neurodegenerativas, que podem se desenvolver durante meses e anos seguintes, uma vez que o BBB (Barreira Hemato-encefálica) tenha se curado.


Um novo sistema de entrega de drogas nanopartículas resultou em penetração sem precedentes de siRNA através da barreira sangue-cérebro intacta. Pesquisadores dizem que o sistema poderia ajudar os médicos a tratar lesões secundárias associadas ao TCE que podem resultar em Alzheimer e outras doenças neurodegenerativas.

Nas últimas décadas, pesquisadores identificaram caminhos biológicos que levam a doenças neurodegenerativas e desenvolveram agentes moleculares promissores para alcançá-las. No entanto, a tradução desses achados em tratamentos clinicamente aprovados progrediu em uma taxa muito mais lenta, em parte por causa dos desafios que os cientistas enfrentam na entrega de terapêuticas através da barreira hematoencefálica (BBB) e no cérebro.

Para facilitar o sucesso da entrega de agentes terapêuticos ao cérebro, uma equipe de bioengenheiros, médicos e colaboradores do Brigham and Women's Hospital e do Hospital Infantil de Boston criou uma plataforma de nanopartículas, que pode facilitar a entrega terapêutica e eficaz de agentes encapsulados em camundongos com um BBB fisicamente violado ou intacto.

Em um modelo de camundongo de lesão cerebral traumática (TCE), eles observaram que o sistema de parto mostrou três vezes mais acúmulo no cérebro do que os métodos convencionais de parto e foi terapeuticamente eficaz também, o que poderia abrir possibilidades para o tratamento de numerosos distúrbios neurológicos.

Os achados foram publicados na Science Advances.

Abordagens previamente desenvolvidas para a entrega terapêutica no cérebro após a TBI contar com a curta janela de tempo após uma lesão física na cabeça, quando o BBB é temporariamente rompido. No entanto, após a reparação do BBB dentro de algumas semanas, os médicos não têm ferramentas para uma efetiva entrega de medicamentos.

"É muito difícil obter agentes terapêuticos de pequenas e grandes moléculas entregues em todo o BBB", disse o autor correspondente Nitin Joshi, PhD, bioengenheiro associado do Centro de Nanomedicina do Departamento de Anestesiologia, Perioperação e Medicina da Dor de Brigham.

"Nossa solução foi encapsular agentes terapêuticos em nanopartículas biocompatíveis com propriedades superficiais precisamente projetadas que permitiriam seu transporte terapêutico efetivo para o cérebro, independente do estado do BBB."

A tecnologia poderia permitir que os médicos tratassem lesões secundárias associadas ao TCE que podem levar ao Alzheimer, Parkinson e outras doenças neurodegenerativas, que podem se desenvolver durante meses e anos seguintes, uma vez que o BBB tenha se curado.

"Ser capaz de entregar agentes em todo o BBB na ausência de inflamação tem sido um pouco de um santo graal no campo", disse o coautor sênior Jeff Karp, PhD, do Departamento de Anestesiologia, Perioperação e Medicina da Dor de Brigham. "Nossa abordagem radicalmente simples é aplicável a muitas doenças neurológicas onde a entrega de agentes terapêuticos ao cérebro é desejada."

Rebekah Mannix, MD, MPH, da Divisão de Medicina de Emergência do Hospital Infantil de Boston e coautora do estudo, enfatizou ainda que o BBB inibe a entrega de agentes terapêuticos ao sistema nervoso central (SNC) para uma ampla gama de doenças agudas e crônicas.

"A tecnologia desenvolvida para esta publicação poderia permitir a entrega de um grande número de medicamentos diversos, incluindo antibióticos, agentes antineoplásicos e neuropeptídeos", disse ela. "Isso pode ser um divisor de águas para muitas doenças que se manifestam no CNS."

A terapêutica utilizada neste estudo foi uma pequena molécula de RNA (siRNA) interferindo projetada para inibir a expressão da proteína tau, que acredita-se desempenhar um papel fundamental na neurodegeneração. Poli (ácido córtico-coglicólico), ou PLGA, um polímero biodegradável e biocompatível usado em vários produtos existentes aprovados pela Food and Drug Administration dos EUA, foi usado como material base para nanopartículas.

Os pesquisadores sistematicamente projetaram e estudaram as propriedades superficiais das nanopartículas para maximizar sua penetração através do BBB intacto e intacto em camundongos saudáveis. Isso levou à identificação de um design único de nanopartículas que maximizou o transporte do siRNA encapsulado através do BBB intacto e melhorou significativamente a absorção por células cerebrais.

Observou-se redução de 50% na expressão de tau em camundongos TBI que receberam siRNA anti-tau através do novo sistema de entrega, independentemente da formulação ser infundida dentro ou fora da janela temporária de BBB rompido. Em contraste, tau não foi afetado em camundongos que receberam o siRNA através de um sistema de entrega convencional.

"Além de demonstrar a utilidade desta nova plataforma para a entrega de drogas no cérebro, este relatório estabelece pela primeira vez que a modulação sistemática da química superficial e da densidade do revestimento pode ser aproveitada para sintonizar a penetração de nanopartículas através de barreiras biológicas com junção apertada", disse o primeiro autor Wen Li, PhD, do Departamento de Anestesiologia, Perioperação e Medicina da Dor.

Além de direcionar tau, os pesquisadores têm estudos em andamento para atacar alvos alternativos usando a nova plataforma de entrega.

"Para a tradução clínica, queremos olhar além de tau para validar que nosso sistema é favorável a outros alvos", disse Karp. "Usamos o modelo TBI para explorar e desenvolver essa tecnologia, mas essencialmente qualquer pessoa que estuda um distúrbio neurológico pode encontrar esse trabalho de benefício. Certamente temos nosso trabalho cortado, mas acho que isso fornece um impulso significativo para avançarmos em direção a múltiplos alvos terapêuticos e estarmos em posição de avançar para os testes em humanos."


Este trabalho contou com o apoio dos Institutos Nacionais de Saúde (HL095722), Fundação para a Ciencia e a Tecnologia através do MIT-Portugal (TB/ECE/0013/2013), e do Football Players Health Study em Harvard, financiado por uma bolsa da National Football League Players Association. Karp foi consultor remunerado e ou detentor de capital para múltiplas empresas de biotecnologia (listadas aqui). Joshi, Karp, Mannix, Li, Qiu e Langer têm uma patente inédita baseada no trabalho de nanopartículas apresentado neste manuscrito.


“BBB pathophysiology–independent delivery of siRNA in traumatic brain injury” by Nitin Joshi et al. Science Advances

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