As próximas 30 variantes genéticas de DA que foram descobertas estão principalmente ligadas à inflamação crônica no cérebro (ou neuroinflamação), o que também aumenta o risco para esta doença cognitiva.
Um novo estudo de sequenciamento de genomas inteiros revelou treze novos genes associados à doença de Alzheimer. Os pesquisadores também encontraram uma nova ligação entre Alzheimer e função sináptica.
No primeiro estudo para usar o sequenciamento do genoma inteiro (WGS) para descobrir variantes genômicas raras associadas à doença de Alzheimer (DA), pesquisadores identificaram 13 dessas variantes (ou mutações).
Em outro novo achado, este estudo estabelece novos elos genéticos entre a DA e a função das sinapses, que são as junções que transmitem informações entre neurônios, e neuroplasticidade, ou a capacidade dos neurônios de reorganizar a rede neural do cérebro.
Essas descobertas podem ajudar a orientar o desenvolvimento de novas terapias para esta condição neurológica devastadora.
Pesquisadores do Massachusetts General Hospital (MGH), da Harvard T. H. Chan School of Public Health e beth Israel Deaconess Medical Center relatam essas descobertas em Alzheimer & Demência: The Journal of the Alzheimer's Association.
Nas últimas quatro décadas, a MGH foi pioneira em pesquisas sobre as origens genéticas da AD, lideradas por Rudolph Tanzi, PhD, vice-presidente de Neurologia e diretor da Unidade de Pesquisa em Genética e Envelhecimento do hospital. Notavelmente, Tanzi e seus colegas co-descobriram genes que causam início precoce (antes dos 60 anos) da IDA familiar (ou seja, uma forma que funciona em famílias), incluindo o precursor da proteína amiloide (A4) precursor (APP), e os genes presenilina (PSEN1 e PSEN2). Mutações nesses genes levam ao acúmulo de placas amiloides no cérebro, uma marca registrada da DA.
As próximas 30 variantes genéticas de DA que foram descobertas estão principalmente ligadas à inflamação crônica no cérebro (ou neuroinflamação), o que também aumenta o risco para esta doença cognitiva. No entanto, a perda de sinapses é a mudança neurológica que está mais intimamente correlacionada com a gravidade da demência na doença de Alzheimer, mas não foram identificadas ligações genéticas claras entre a doença e essas conexões vitais.
"Sempre foi meio surpreendente que as telas de genoma inteiro não tivessem identificado genes de Alzheimer que estão diretamente envolvidos com sinapses e neuroplasticidade", diz Tanzi.
Antes deste artigo, o estudo de associação genoma -em todo o genoma (GWAS) foi a principal ferramenta utilizada para identificar genes da AD. Em um GWAS, os genomas de muitos indivíduos são escaneados em busca de variantes genéticas comuns que ocorrem com mais frequência em pessoas que têm uma determinada doença, como a DA. Mas até hoje, variantes genéticas comuns associadas ao Alzheimer foram responsáveis por menos da metade da herdabilidade da DA.
Um GWAS padrão sente falta das raras variantes genéticas (aquelas que ocorrem em menos de 1% da população), um problema resolvido pelo WGS, que escaneia cada pedaço de DNA em um genoma.
"Este artigo nos leva ao próximo estágio da descoberta de doenças-genes, permitindo-nos olhar para toda a sequência do genoma humano e avaliar as raras variantes genômicas, o que não poderíamos fazer antes", diz Dmitry Prokopenko, PhD, do McCance Center for Brain Health da MGH, que é o principal autor do estudo.
Identificar mutações genéticas menos comuns que aumentam o risco de DA é importante porque eles podem conter informações críticas sobre a biologia da doença, diz Tanzi.
"Variantes genéticas raras são a matéria escura do genoma humano", diz ele, e há muitas delas: Dos três bilhões de pares de bases nucleotídeos que formam um conjunto completo de DNA, cada pessoa tem de 50 a 60 milhões de variantes genéticas — e 77% são raras.
Em sua busca para encontrar variantes raras de genes AD, Tanzi, Prokopenko e seus colegas realizaram análises wgs sobre os genomas de 2.247 indivíduos de 605 famílias que incluem vários membros que foram diagnosticados com AD. Eles também analisaram os conjuntos de dados do WGS em 1.669 indivíduos não relacionados.
O estudo identificou 13 variantes genéticas raras até então desconhecidas associadas à AD. Surpreendentemente, essas variantes genéticas estavam associadas ao funcionamento de sinapses, desenvolvimento de neurônios e neuroplasticidade.
"Com este estudo, acreditamos que criamos um novo modelo para ir além do GWAS padrão e associação de doenças com variantes comuns do genoma, nas quais você perde grande parte da paisagem genética da doença", diz Tanzi, que vê potencial para que seus métodos sejam usados para estudar a genética de muitas outras condições.
Além disso, ele planeja usar "Alzheimer em um prato" – modelos tridimensionais de cultura celular e organoides cerebrais que ele e seus colegas desenvolveram na última década – para explorar o que acontece quando as raras mutações que este artigo identificou estão inseridas em neurônios. "Isso pode nos ajudar a nos guiar na descoberta de novas drogas", diz Tanzi.
Tanzi é o Joseph P. e Rose F. Kennedy Professor de Neurologia na Harvard Medical School (HMS) e codiretor do McCance Center for Brain Health na MGH. Prokopenko é instrutor de Neurologia na HMS.
Financiamento: Este estudo foi apoiado pelo Fundo de Alzheimer da Cura e bolsas dos Institutos Nacionais de Saúde.
Michael Morrison – Mass General
The study will appear in Alzheimer’s & Dementia.