Um em cada cinco tipos de câncer cerebral são alimentados por mitocôndrias hiperativas






O estudo descobriu que todos os cânceres cerebrais se enquadram em um dos quatro grupos, incluindo o subtipo mitocondrial.



20% dos cânceres cerebrais glioblastoma são alimentados por mitocôndrias hiperativas. Os pesquisadores dizem que esses casos podem ser tratáveis por drogas atualmente em testes.

Um novo estudo descobriu que até 20% dos glioblastomas – um câncer cerebral agressivo – são alimentados por mitocôndrias hiperativas e podem ser tratáveis com drogas atualmente em ensaios clínicos.

Mitocôndrias são responsáveis por criar a energia que alimenta todas as células. Embora geralmente sejam menos eficientes na produção de energia no câncer, as células tumorais neste tipo recém-identificado de glioblastoma dependem da energia extra fornecida pelas mitocôndrias hiperativas para sobreviver.

O estudo, realizado por cientistas do câncer do Vagelos College of Physicians and Surgeons da Columbia University e do Herbert Irving Comprehensive Cancer Center, foi publicado online em 11 de janeiro no Nature Cancer.

O estudo também descobriu que drogas que inibem mitocôndrias – incluindo uma droga disponível atualmente e um composto experimental que estão sendo testados em ensaios clínicos – tiveram um poderoso efeito anti-tumor em células cancerígenas do cérebro humano com mitocôndrias hiperativas. (Acompanhamento, trabalho inédito descobriu que as mesmas drogas também são ativas contra tumores mitocondriais em glioblastomas crescendo em camundongos).

Tais drogas estão sendo testadas em pacientes que têm uma rara fusão genética – descoberta anteriormente pelos mesmos pesquisadores – que também envia mitocôndrias para overdrive.

"Agora podemos expandir esses ensaios clínicos para um grupo muito maior de pacientes, porque podemos identificar pacientes com tumores movidos a mitocôndrias, independentemente da genética subjacente", diz Antonio Iavarone, MD, professor de neurologia, que liderou o estudo com Anna Lasorella, MD, professora de pediatria. Ambos são membros do Instituto de Genética do Câncer da Columbia.

Estudo encontra quatro tipos de câncer cerebral

O estudo descobriu que todos os cânceres cerebrais se enquadram em um dos quatro grupos, incluindo o subtipo mitocondrial.

Ao classificar os cânceres cerebrais com base em suas características biológicas principais, e não apenas alterações genéticas ou biomarcadores celulares, os pesquisadores ganharam novas percepções sobre o que impulsiona cada subtipo e o prognóstico para os pacientes.

"As classificações existentes para câncer cerebral não são informativas. Eles não prevêem resultados; eles não nos dizem quais tratamentos funcionarão melhor", diz Lasorella.

A importância de um sistema de classificação preciso é melhor ilustrada pelo exemplo do câncer de mama. Os cânceres de mama possuem subtipos muito bem definidos que levaram ao desenvolvimento de terapias que visam as principais marcas, como receptores de estrogênio ou HER2, que sustentam subtipos específicos.

"Sentimos que uma das razões para o progresso terapêutico no câncer cerebral ter sido tão lento é porque não temos uma boa maneira de classificar esses tumores", diz Iavarone.

O glioblastoma é o tumor cerebral mais comum e letal em adultos. A sobrevida mediana para indivíduos com glioblastoma é de apenas 15 meses.

O novo estudo mostrou que o glioblastoma pode ser classificado em quatro grupos biológicos. Dois deles recapitulam funções ativas no cérebro normal, sejam células-tronco ou neurônios, respectivamente. Os dois outros grupos incluem tumores mitocondriais e um grupo de tumores com múltiplas atividades metabólicas ("plurimetabolic") que são altamente resistentes às terapias atuais.

Os pacientes com tumores mitocondriais apresentaram um prognóstico ligeiramente melhor e viveram por alguns meses a mais do que os pacientes com os outros três tipos.

"Estamos entusiasmados com o grupo mitocondrial, porque já temos medicamentos para esse grupo em ensaios clínicos", diz Lasorella, "mas a classificação agora nos dá ideias sobre como atingir esses outros três e estamos começando a investigá-los mais intensamente".

"Estamos indo além de uma mutação, um conceito de droga", diz ela. "Às vezes é possível obter uma resposta dessa forma. Mas é hora de atingir tumores baseados nas semelhanças de sua biologia central, que podem ser causadas por múltiplas combinações genéticas diferentes."

Análises unicelulares abrem nova visão do câncer cerebral

As novas descobertas só foram possíveis utilizando os recentes avanços em análises unicelulares, o que permitiu aos cientistas entender- célula por célula - a atividade biológica de milhares de células de um único tumor.

No geral, os cientistas caracterizaram as propriedades biológicas de 17.367 células individuais de 36 tumores diferentes.

Além de analisar as mutações genéticas de cada célula e os níveis de atividade genética, os pesquisadores analisaram outras modificações feitas nos genomas das células e nas proteínas e RNAs não codificadas feitas por cada célula.

Usando os dados, os pesquisadores criaram uma abordagem computacional para identificar processos biológicos fundamentais, ou caminhos, nas células, em vez da abordagem mais comum de identificação de assinaturas genéticas. "Dessa forma, podemos classificar cada célula tumoral individual com base na biologia real que as sustenta", diz Iavarone.

A maioria dos tumores, descobriram os pesquisadores, eram dominados por células de um dos quatro subtipos, com uma smattering de células das outras três.

Aplicando as mesmas técnicas a outros cânceres

Lasorella e Iavarone estão agora aplicando as mesmas técnicas a vários tipos agressivos diferentes.

Essa abordagem "pan-câncer", dizem eles, deve identificar semelhanças entre diferentes tipos de câncer, independentemente da origem do tumor. Se tais caminhos comuns existem, drogas que tratam câncer cerebral mitocondrial também podem ser capazes de tratar tipos mitocondriais de câncer de pulmão, por exemplo.

"Quando classificamos com base nas atividades biológicas principais da célula, nas quais todas as células dependem para sobreviver e prosperar, podemos descobrir que os cânceres compartilham mais em comum do que era anteriormente aparente apenas olhando para seus genes", diz Lasorella.

Outros autores: Luciano Garofano (Columbia University e University of Nápoles Federico II), Simona Migliozzi (Columbia), Young Taek Oh (Columbia), Fulvio D'Angelo (Columbia e BIOGEM, Itália), Ryan D. Najac (Columbia), Aram Ko (Columbia), Brulinda Frangaj (Columbia), Francesca Pia Caruso (Universidade de Nápoles Federico II), Kai Yu (Universidade de Pequim), Jinzhou Yuan (Columbia), Wenting Zhao (Columbia), Anna Luisa Di Stefano (Sorbonne), Franck Bielle (Sorbonne) , Tao Jiang (Capital Medical University, Pequim), Peter Sims (Columbia), Mario L. Suvà (Harvard e Broad Institute), Fuchou Tang (Peking University), Xiao-Dong Su (Universidade de Pequim), Michele Ceccarelli (University of Nápoles Federico II e BIOGEM), e Marc Sanson (Sorbonne).

Financiamento: Este trabalho foi apoiado pelos Institutos Nacionais de Saúde dos EUA (subsídios R01CA101644, U54CA193313, R01CA131126, R01CA239721, R01CA178546, R01CA179044, R01CA190891, R01CA239698 e NCI P30 Suplemento GBM CARE-HOPE); a Fundação de Quimioterapia e AIRC Foundation for Cancer Research na Itália (bolsa IG 2018 ID.21846 e uma bolsa).

Iavarone e Lasorella são inventores de uma tecnologia biomarcadora que foi licenciada para a QIAGEN. Iavarone recebeu financiamento de pesquisa patrocinado pela AstraZeneca e Taiho Pharmaceutical e atuou como consultor/consultor pago da AIMBIO. Lasorella recebeu financiamento de pesquisa patrocinado pela Celgene. Todos os outros autores não declaram interesses concorrentes.


“Pathway-based classification of glioblastoma uncovers a mitochondrial subtype with therapeutic vulnerabilities” by Luciano Garofano, Simona Migliozzi, Young Taek Oh, Fulvio D’Angelo, Ryan D. Najac, Aram Ko, Brulinda Frangaj, Francesca Pia Caruso, Kai Yu, Jinzhou Yuan, Wenting Zhao, Anna Luisa Di Stefano, Franck Bielle, Tao Jiang, Peter Sims, Mario L. Suvà, Fuchou Tang, Xiao-Dong Su, Michele Ceccarelli, Marc Sanson, Anna Lasorella & Antonio Iavarone. Nature Cancer


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