Um novo estudo de imagem revela como a proteína transportadora MFSD2A fornece uma porta de entrada para os ácidos graxos ômega-3 entrarem no cérebro.
Fonte: Columbia University
"Conseguimos obter uma estrutura tridimensional da proteína do transportador que fornece uma porta de entrada para os ômega-3 entrarem no cérebro. Nesta estrutura, podemos ver como o ômega-3 se liga ao transportador. Essas informações podem permitir o desenho de drogas que imitam ômega-3 para sequestrar esse sistema e entrar no cérebro", diz a primeira autora Rosemary J. Cater, PhD, bolsista da Simons Society no Laboratório mancia da Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons.
O estudo foi publicado online em 16 de junho na revista Nature.
Um grande desafio no tratamento de doenças neurológicas é obter drogas através da barreira hematoencefálica - uma camada de células bem embaladas que reveste os vasos sanguíneos do cérebro e bloqueia zelosamente toxinas, patógenos e alguns nutrientes de entrar no cérebro. Infelizmente, a camada também bloqueia muitas drogas que de outra forma prometem candidatos para tratar distúrbios neurológicos.
Nutrientes essenciais como o ômega-3 requerem a assistência de proteínas transportadoras dedicadas que as reconhecem especificamente e as atravessam essa barreira. "Os transportadores são como seguranças de um clube, apenas deixando moléculas com convites ou bastidores passarem", diz Cater.
O transportador- ou segurança - que permite ômega-3 é chamado MFSD2A e é o foco da pesquisa de Cater. "Entender como o MFSD2A se parece e como ele puxa ômega-3 através da barreira hematoencefálica pode nos fornecer as informações que precisamos para projetar drogas que possam enganar esse segurança e ganhar passes de entrada."
Para visualizar o MFSD2A, Cater usou uma técnica chamada microscopia crio-elétron de partículas únicas.
"A beleza dessa técnica é que somos capazes de ver a forma do transportador com detalhes até uma fração de bilionésimo de metro", diz o co-líder do estudo Filippo Mancia, PhD, professor associado de fisiologia & biofísica celular na Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons e especialista na estrutura e função das proteínas da membrana.
"Essas informações são fundamentais para entender como o transportador funciona a nível molecular."
Para análise crio-EM, moléculas de proteínas são suspensas em uma fina camada de gelo sob um microscópio eletrônico. Câmeras poderosas tiram milhões de fotos das proteínas de inúmeros ângulos que podem ser reunidos para construir um mapa 3D.
Neste mapa os pesquisadores podem construir um modelo 3D da proteína, colocando cada átomo em seu lugar. "Isso me lembra de resolver um quebra-cabeça", explica Mancia. Essa técnica tornou-se notavelmente poderosa na visualização de moléculas biológicas nos últimos anos, graças em parte a Joachim Frank, PhD, professor de bioquímica & biofísica molecular na Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons, que ganhou o Prêmio Nobel em 2017 por seu papel no desenvolvimento de algoritmos de análise de dados de microscopia crio-elétron.
"Nossa estrutura mostra que o MFSD2A tem uma forma semelhante a uma tigela e que os ômega-3 se ligam a um lado específico desta tigela", explica Cater. "A tigela está de cabeça para baixo e fica de frente para o interior da célula, mas este é apenas um único instantâneo 3D da proteína, que na vida real tem que se mover para transportar os ômega-3. Para entender exatamente como funciona, precisamos de vários instantâneos diferentes ou, melhor ainda, um filme do transportador em movimento."
Para entender como esses movimentos poderiam parecer, um segundo co-líder do estudo, George Khelashvili, PhD, professor assistente de fisiologia e biofísica na Medicina Weill Cornell, usou o modelo 3D da proteína como ponto de partida para executar simulações computacionais que revelaram como o transportador se move e adapta sua forma para liberar ômega-3 no cérebro.
Um terceiro co-líder do estudo, David Silver, PhD, professor da Duke-NUS Medical School em Cingapura e pioneiro em biologia MFSD2A, juntamente com sua equipe testou e confirmou hipóteses derivadas da estrutura e das simulações computacionais sobre como o MFSD2A trabalha para identificar partes específicas da proteína que são importantes.
A equipe também incluiu pesquisadores do Centro de Biologia Estrutural de Nova York, da Universidade de Chicago e da Universidade do Arizona, todos usando suas habilidades específicas para tornar esse projeto possível.
A equipe está investigando como o transportador reconhece pela primeira vez ômega-3 da corrente sanguínea. "Mas nosso estudo já nos deu uma visão tremenda de como o MFSD2A fornece ômega-3 ao cérebro, e estamos realmente animados para ver onde nossos resultados levam", diz Cater.
Mais informações
O estudo é intitulado "Base estrutural do transporte de ácidos graxos ômega-3 através da barreira hemencefálica".
Outros autores: Geok Lin Chua (Duke-NUS Medical School), Satchal K. Erramilli (Universidade de Chicago), James E. Keener (Universidade do Arizona), Brendon C. Choy (Columbia), Piotr Tokarz (Universidade de Chicago), Cheen Fei Chin (Duke-NUS Medical School), Debra Q.Y. Quek (Duke-NUS Medical School), Brian Kloss (New York Structural Biology Center), Joseph G. Pepe (Columbia), Giando Pariscomoi (Columbia), Bernice H. Wong (Duke-NUS Medical School) , Oliver B. Clarke (Columbia), Michael T. Marty (Universidade do Arizona) e Anthony A. Kossiakoff (Universidade de Chicago).
Structural basis of omega-3 fatty acid transport across the blood–brain barrier” by Rosemary J. Cater, Geok Lin Chua, Satchal K. Erramilli, James E. Keener, Brendon C. Choy, Piotr Tokarz, Cheen Fei Chin, Debra Q. Y. Quek, Brian Kloss, Joseph G. Pepe, Giacomo Parisi, Bernice H. Wong, Oliver B. Clarke, Michael T. Marty, Anthony A. Kossiakoff, George Khelashvili, David L. Silver & Filippo Mancia. Nature