Combinando duas terapias antigas surge um golpe poderoso contra o meduloblastoma





À esquerda está uma imagem de ressonância magnética do tumor cerebral de meduloblastoma de uma criança, e à direita, um fotomicrograma de células de meduloblastoma. O círculo mostra uma roseta homer Wright, um aglomerado circular de células tumorais características da doença. Pesquisadores da Johns Hopkins Medicine combinaram duas terapias antigas - cobre e disulfiram


A combinação do Disulfiram, um medicamento comumente usado para tratar o alcoolismo crônico, com íons de cobre mata células cancerígenas de meduloblastoma e impede que novas cresçam.

Fonte: Johns Hopkins Medicine

O cobre vem melhorando clinicamente a vida das pessoas desde cerca de 1500 a.C., quando um médico egípcio registrou pela primeira vez seu uso como tratamento para inflamação. Cerca de 35 séculos depois, pesquisadores da Johns Hopkins Medicine e da Escola Católica do Sagrado Coração da Itália forneceram evidências sólidas de que o primeiro metal usado medicinalmente pode agora ter um novo papel - ajudando a salvar crianças de um devastador câncer do sistema nervoso central conhecido como medulloblastoma. A terapia prospectiva — na qual os íons de cobre são combinados com uma droga uma vez anunciada como tratamento para o alcoolismo — é descrita em um estudo publicado hoje na revista PLOS ONE.

De acordo com o Instituto Nacional de Câncer, um meduloblastoma é um tumor cancerígeno de rápido crescimento originário do cérebro ou da medula espinhal. Predominantemente observado em crianças menores de 10 anos, o meduloblastoma é a malignidade cerebral pediátrica mais comum, com entre 250 e 500 novos casos diagnosticados anualmente.

No geral, a taxa de sobrevivência de crianças com meduloblastoma que não se espalhou é de cerca de 70%, mas isso pode cair para até 40% dependendo da idade do paciente, do subtipo molecular do tumor (são quatro), da extensão de qualquer remoção cirúrgica de tumores anteriores, e se houve metástase (espalhada para outras partes do corpo). O tratamento para meduloblastoma pediátrico tem sido tradicionalmente cirurgia, radiação e quimioterapia, individualmente ou em combinação.

O recente estudo liderado pela Johns Hopkins Medicine analisou uma terapia alternativa.

"O Disulfiram [DSF], um medicamento que é usado há quase 70 anos para tratar o alcoolismo crônico, tem grande promessa de ser 'reaproveitado' como um agente anticâncer, especialmente quando é complexo com íons metálicos como o cobre [Cu++]",diz a autora sênior do estudo Betty Tyler, professora associada de neurocirurgia na Johns Hopkins University School of Medicine.

Como a combinação [DSF-++] não foi avaliada anteriormente para uso pediátrico potencial, queríamos avaliar sua segurança e eficácia contra os dois subtipos de meduloblastoma pediátrico com as piores taxas de sobrevivência de cinco anos. Nosso objetivo é preparar o caminho para um tratamento bem-sucedido que possa ser usado para crianças, sozinho ou em parceria com radiação convencional e quimioterapia", diz o coautor do estudo Henry Brem, M.D., diretor do Departamento de Neurocirurgia da Johns Hopkins University School of Medicine.

"Caracterizar como o DSF-Cu++ funciona a nível molecular foi fundamental para a exploração futura de seu uso clínico contra o meduloblastoma pediátrico."

No estudo — liderado por Riccardo Serra, M.D., pós-doutorando no laboratório de tumores cerebrais de Tyler e Brem e residente em neurocirurgia na Universidade de Maryland — os pesquisadores testaram a atividade anticancerígena do DSF-Cu++ e tentaram definir o que ele visava no nível molecular para alcançar esses efeitos — tanto em culturas celulares quanto em camundongos. Eles descobriram pela primeira vez que o DSF-Cu++ bloqueia duas vias biológicas em meduloblastomas que as células cancerígenas precisam para remover proteínas que ameaçam sua sobrevivência.

"Com as vias fechadas, essas proteínas se acumulam nos tumores, fazem com que as células malignas morram e as marquem para remoção pelo sistema imunológico", diz Brem.

Em segundo lugar, os pesquisadores descobriram que o DSF-Cu++ não só mata células de meduloblastoma, mas também reduz as células responsáveis por sua criação.

"As células-tronco cancerígenas iniciam os processos que resultam em tumorigênese [nascimento do tumor], bem como desempenham um papel na recidiva do câncer após o tratamento e metástase da localização original do tumor", diz Tyler. "Conseguimos reduzir efetivamente o número de células-tronco do câncer usando quantidades muito pequenas de DSF-Cu++ após apenas algumas horas de exposição."

Um terceiro achado do estudo revelou que o DSF-CU++ prejudica a capacidade das células meduloblastomas de reparar danos ao seu DNA, aumentando assim o poder citotóxico (morte celular) do tratamento.

"Isso sugere que o DSF-Cu++ impede que as células cancerígenas se recuperem depois de interromper os genes que controlam seu crescimento e sobrevivência, uma vantagem terapêutica definitiva", diz Brem. "Isso também significa que o DSF-Cu++ tem potencial como terapia adjuvante, ajudando a impedir que o mecanismo de reparação de DNA de um tumor supere o impacto citotóxico do tratamento de radiação ou quimioterapia."

Finalmente, os pesquisadores testaram o impacto que a combinação de DSF e cobre tinha nas taxas de sobrevivência de camundongos cujos cérebros foram implantados com dois subtipos de meduloblastoma. Foram observados aumentos significativos nos dias prolongados de sobrevivência (19% e 27%).

Junto com Tyler, Brem e Serra, os membros da equipe de estudo da Johns Hopkins Medicine incluem Tianna Zhao, Sakibul Huq, Noah Gorelick, Joshua Casaos, Arba Cecia, Charles Eberhart, Renyuan Bai e Eric Jackson. Os autores do estudo da Faculdade de Medicina-Universidade Católica do Sagrado Coração (Roma, Itália) são Antonella Mangraviti e Alessandro Olivi.

“Disulfiram and copper combination therapy targets NPL4, cancer stem cells and extends survival in a medulloblastoma model” by Betty Tyler, Riccardo Serra, et al. PLOS One


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