Apesar da busca intensiva, os pesquisadores não encontraram evidências do vírus nas células cerebrais dos pacientes.
O COVID-19 pode não infectar diretamente o cérebro, mas o vírus ainda é capaz de causar danos neurológicos significativos, relata um novo estudo. Pesquisadores dizem que as alterações neurológicas vistas como resultado da infecção por coronavírus provavelmente estão relacionadas à inflamação desencadeada por infecção viral em diferentes partes do corpo ou nos vasos sanguíneos do cérebro. Columbia University
SARS-CoV-2, o vírus que causa o COVID-19, provavelmente não infecta diretamente o cérebro, mas ainda pode infligir danos neurológicos significativos, de acordo com um novo estudo de neuropatologistas, neurologistas e neuroradiologistas da Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons.
"Tem havido um debate considerável sobre se esse vírus infecta o cérebro, mas não conseguimos encontrar nenhum sinal de vírus dentro de células cerebrais de mais de 40 pacientes COVID-19", diz James E. Goldman, MD, PhD, professor de patologia e biologia celular (em psiquiatria), que liderou o estudo com Peter D. Canoll, MD, PhD, professor de patologia & biologia celular, e Kiran T. Thakur. , MD, o Professor Assistente de Neurologia Winifred Mercer Pitkin.
"Ao mesmo tempo, observamos muitas alterações patológicas nesses cérebros, o que poderia explicar por que pacientes gravemente doentes experimentam confusão e delírio e outros efeitos neurológicos graves — e por que aqueles com casos leves podem experimentar 'névoa cerebral' por semanas e meses."
O estudo, publicado no periódico Brain, é o maior e mais detalhado relatório deautópsia cerebral COVID-19 publicado até o momento, sugere que as alterações neurológicas frequentemente vistas nesses pacientes podem resultar de inflamação desencadeada pelo vírus em outras partes do corpo ou nos vasos sanguíneos do cérebro.
Nenhum vírus em células cerebrais
O estudo analisou o cérebro de 41 pacientes com COVID-19 que sucumbiram à doença durante a internação. Os pacientes variaram entre 38 e 97 anos; cerca de metade tinha sido entubado e todos tiveram danos pulmonares causados pelo vírus. Muitos dos pacientes eram de etnia hispânica. Houve uma ampla gama de comprimento hospitalar, com alguns pacientes morrendo logo após a chegada ao pronto-socorro, enquanto outros permaneceram no hospital por meses. Todos os pacientes tinham extensas investigações clínicas e laboratoriais, e alguns tinham ressonância magnética cerebral e tomografia computadorizada.
Para detectar qualquer vírus nos neurônios e células glia do cérebro, os pesquisadores utilizaram múltiplos métodos, incluindo o RNA in situ hibridização, que pode detectar RNA viral dentro de células intactas; anticorpos que podem detectar proteínas virais dentro das células; e RT-PCR, uma técnica sensível para detectar RNA viral.
Apesar da busca intensiva, os pesquisadores não encontraram evidências do vírus nas células cerebrais dos pacientes. Embora tenham detectado níveis muito baixos de RNA viral pelo RT-PCR, isso provavelmente foi devido ao vírus em vasos sanguíneos ou leptomeninges cobrindo o cérebro.
"Nós olhamos para mais cérebros do que outros estudos, e usamos mais técnicas para procurar o vírus. A questão é que não encontramos evidências de RNA viral ou proteína nas células cerebrais", diz Goldman.
"Embora existam alguns documentos que afirmam ter encontrado vírus em neurônios ou glia, achamos que esses resultam de contaminação, e qualquer vírus no cérebro está contido dentro dos vasos sanguíneos do cérebro." "Se há algum vírus presente no tecido cerebral, ele tem que estar em quantidades muito pequenas e não se correlaciona com a distribuição ou abundância de achados neuropatológicos", diz Canoll.
Os testes foram realizados em mais de duas dúzias de regiões cerebrais, incluindo a lâmpada olfativa, que foi pesquisada porque alguns relatórios especularam que o coronavírus pode viajar da cavidade nasal para o cérebro através do nervo olfativo.
"Mesmo lá, não encontramos nenhuma proteína viral ou RNA", diz Goldman, "embora tenhamos encontrado RNA viral e proteína na mucosa nasal dos pacientes e na mucosa olfativa alta na cavidade nasal".
(Este último achado aparece em um estudo inédito, atualmente no BioRxiv, liderado por Jonathan Overdevest, MD, PhD, professor assistente de otorriação, e Stavros Lomvardas, PhD, professor de bioquímica & biofísica molecular e neurociência.)
Danos hipoxicos e sinais de morte neuronal
Apesar da ausência de vírus no cérebro, em cada paciente os pesquisadores encontraram patologia cerebral significativa, que caiu principalmente em duas categorias.
"A primeira coisa que notamos foi muitas áreas com danos causados pela falta de oxigênio", diz Goldman. "Todos eles tinham doença pulmonar grave, então não é surpresa que haja danos hipóxicos no cérebro."
Algumas delas eram grandes áreas causadas por derrames, mas a maioria era muito pequena e só detectável com um microscópio. Com base em outras características, os pesquisadores acreditam que essas pequenas áreas de danos hipóxicos foram causadas por coágulos sanguíneos, comuns em pacientes com COVID-19 grave, que temporariamente pararam o fornecimento de oxigênio para aquela área.
Uma descoberta mais surpreendente, diz Goldman, foi o grande número de microglias ativadas que encontraram no cérebro da maioria dos pacientes. Microglia são células imunes que residem no cérebro e podem ser ativadas por patógenos.
"Encontramos aglomerados de microglia atacando neurônios, um processo chamado 'neuronofgia'", diz Canoll. Como nenhum vírus foi encontrado no cérebro, é possível que a microglia tenha sido ativada por citocinas inflamatórias, como a Interleucina-6, associada à infecção pelo SARS-CoV-2.
"Ao mesmo tempo, a hipóxia pode induzir a expressão de sinais de 'comer-me' na superfície dos neurônios, tornando os neurônios hipóxicos mais vulneráveis à microglia ativada", diz Canoll, "portanto, mesmo sem infectar diretamente as células cerebrais, o COVID-19 pode causar danos ao cérebro".
O grupo encontrou esse padrão de patologia em uma de suas primeiras autópsias, descrita por Osama Al-Dalahmah, MD, PhD, instrutor em patologia e biologia celular, em um relatório de caso publicado em março passado na Acta Neuropathologica Communications. Nos meses seguintes, como os neuropatologistas fizeram muitas outras autópsias cerebrais COVID, eles viram achados semelhantes repetidamente e perceberam que este é um achado neuropatológico proeminente e comum em pacientes que morrem de COVID.
A microglia ativada foi encontrada predominantemente no tronco cerebral inferior, que regula os ritmos cardíacos e respiratórios, bem como os níveis de consciência, e no hipocampo, que está envolvido na memória e no humor.
"Sabemos que a atividade da microglia levará à perda de neurônios, e essa perda é permanente", diz Goldman. "Há perda suficiente de neurônios no hipocampo para causar problemas de memória? Ou em outras partes do cérebro que ajudam a direcionar nossa atenção? É possível, mas nós realmente não sabemos neste momento.
Problemas Neurológicos Persistentes em Sobreviventes
Goldman diz que mais pesquisas são necessárias para entender as razões pelas quais alguns pacientes pós-COVID-19 continuam a sentir sintomas.
Os pesquisadores estão agora examinando autópsias em pacientes que morreram vários meses depois de se recuperarem do COVID-19 para aprender mais.
Eles também estão examinando os cérebros de pacientes que estavam gravemente doentes com síndrome de angústia respiratória aguda (ARDS) antes da pandemia COVID-19 para ver quanto da patologia cerebral COVID-19 é resultado da grave doença pulmonar.
O estudo, intitulado "Neuropatologia COVID-19 no Columbia University Irving Medical Center/New York Presbyterian Hospital", foi publicado em 15 de abril de 2021, em Brain.
Outros colaboradores (todos na Columbia, a menos que observado de outra forma): Emily Happy Miller, Michael D. Glendinning, Osama Al-Dalahmah, Matei A. Banu, Amelia K. Boehme, Alexandra L. Boubour, Samuel L. Bruce, Alexander M. Chong, Jan Claassen, Phyllis L. Faust, Gunnar Hargus, Richard Hickman, Sachin Jambawalikar, Alexander G. Khandji, Carla Y. Kim, Robyn S. Klein (Washington University School of Medicine), Angela Lignelli-Dipple, Chun-Chieh Lin , Yang Liu, Michael L. Miller, Gul Moonis, Anna S. Nordvig, Serge Przedborski, Morgan L. Prust, William H. Roth, Allison Soung (Washington University School of Medicine), Kurenai Tanji, Andrew F. Teich, Dritan Agalliu e Anne-Catrin Uhlemann.
Financiamento: O estudo foi apoiado por um Prêmio de Financiamento de Sementes Encefalite e COVID-19 fornecido pela Sociedade de Encefalite, uma bolsa dos Institutos Nacionais de Saúde dos EUA (1K23NS105935-01), e do Departamento de Patologia & Biologia Celular da Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons.
Columbia University
Helen Garey – Columbia University
Original Research: An early access paper is available via Brain.