Descoberto mecanismo epigenético que contribui para a suscetibilidade ao estresse ao longo da vida



Uma história de estresse ao longo da vida é o fator de risco mais forte conhecido para a depressão em humanos.


O estresse precoce induz modificações epigenéticas em neurônios espinhosos médios do tipo D2 no núcleo accumbens, aumentando a suscetibilidade ao estresse na idade adulta.

Uma modificação epigenética que ocorre em um tipo de célula principal nos circuitos de recompensa do cérebro controla como o estresse no início da vida aumenta a suscetibilidade ao estresse adicional na idade adulta, descobriram pesquisadores da Escola de Medicina Icahn do Monte Sinai.

Em um estudo na Nature Neuroscience,a equipe também relatou que um inibidor de pequenas moléculas da enzima responsável por essa modificação, atualmente sendo desenvolvida como uma droga anticâncencera, foi capaz de reverter o aumento da vulnerabilidade ao estresse ao longo da vida em modelos animais.

"Sabe-se há muito tempo que as exposições de estresse ao longo da vida controlam a suscetibilidade ao estresse subsequente. Aqui descobrimos um mecanismo molecular chave que media os efeitos duradouros desse estresse", diz a autora principal Hope Kronman, doutoranda do Departamento de Neurociência da Família Nash e do Instituto Friedman Brain, da Escola de Medicina Icahn do Monte Sinai.

"Ao fazê-lo, geramos um alvo biológico acionável para o tratamento da suscetibilidade induzida pelo estresse precoce, o que poderia abrir a porta para possíveis investigações clínicas deste alvo farmacológico para o controle de transtornos depressivos associados ao estresse."

Uma história de estresse ao longo da vida é o fator de risco mais forte conhecido para a depressão em humanos. Estudos anteriores mostraram que o estresse no início da vida aumenta o risco de depressão adulta em até três vezes, dependendo de seu tempo, intensidade e características específicas. O estresse no início da vida também é conhecido por aumentar a probabilidade de suscetibilidade comportamental ao estresse mais tarde na vida, e ter efeitos particularmente fortes sobre o núcleo accumbens, um componente essencial do sistema de recompensa do cérebro.

O estudo do Monte Sinai concentrou-se em modificações epigenéticas dentro das células; estas são mudanças químicas na atividade de genes que não são desencadeados pelo nosso código de DNA herdado, mas por moléculas que regulam quando, onde e até que ponto nosso material genético é ativado.

Pesquisadores identificaram um mecanismo epigenético até então desconhecido que media os efeitos duradouros do estresse no início da vida – um mecanismo conhecido como H3K79me2 (desmetilação de Lisina 79 de Histone H3) – no núcleo accumbens. O estresse precoce induz este mecanismo seletivamente em neurônios espinhosos médios do tipo D2 do núcleo accumbens e, assim, reprograma as células para aumentar a vulnerabilidade a um segundo episódio de estresse na idade adulta.

A descoberta desse mecanismo envolveu abordagens imparcial de investigação que modificam epigenética – de muitas centenas – é mais provável que mediasse os efeitos do estresse precoce no núcleo accumbens.

Os pesquisadores usaram uma técnica chamada proteômica para revelar que h3K79me2 é a modificação epigenética mais altamente regulada pelo estresse precoce nesta região cerebral e, paralelamente, usou o sequenciamento de RNA para mostrar que a enzima epigenética mais altamente regulamentada é o DOT1L, que catalisa H3K79me2.

A importância do uso de uma abordagem imparcial ou aberta para identificar mecanismos cruciais da fisiopatologia da doença foi enfatizada pelo autor sênior do estudo, Eric J. Nestler, MD, PhD, Diretor do Friedman Brain Institute e professor de Neurociência da Família Nash na Escola de Medicina Icahn do Monte Sinai.

"Através dessa abordagem, conseguimos descobrir o papel essencial desempenhado por esse tipo de modificação histônica de muitas centenas na mediação da capacidade do estresse no início da vida para aumentar a suscetibilidade ao estresse e potencialmente à depressão ao longo da vida."

Dr. Nestler e sua equipe mostraram ainda que a manipulação da enzima DOT1L em neurônios espinhosos médios D2 do núcleo accumbens controla bidirecionalmente a suscetibilidade ao estresse. Ou seja, o aumento do DOT1L neste tipo de célula aumenta a vulnerabilidade de estresse em modelos animais, enquanto a diminuição do DOT1L tem o efeito oposto.


"Através do uso do sequenciamento de RNA, demonstramos então que a superexpressão DOT1L recapitula drasticamente as mudanças de expressão genética que ocorrem a partir do estresse precoce da vida, enquanto o knockdown DOT1L bloqueia drasticamente a capacidade do estresse da vida precoce de produzir mudanças na expressão genética", explica o Dr. Nestler.

Esta investigação estabeleceu o cenário para os pesquisadores testarem o efeito de um inibidor seletivo de pequenas moléculas de DOT1L, pinometostat, agora em testes clínicos avançados para o tratamento da leucemia mielóide aguda. Na primeira exploração do efeito da droga em modelos de doenças neuropsiquiátricas, a equipe do Monte Sinai descobriu que injeções duas vezes por dia do inibidor reverteram os efeitos de suscetibilidade-priming do estresse da vida precoce em animais adultos, sem produzir efeitos colaterais detectáveis.

"Somos muito encorajados por essas descobertas que apoiam o possível uso do novo mecanismo de estresse da vida precoce que identificamos para fins terapêuticos", diz o Dr. Kronman. "Eles revelam um caminho fundamentalmente novo para o desenvolvimento de tratamentos aprimorados para a depressão, que são urgentemente necessários, dado que mais de um terço de todos os indivíduos com essa síndrome são tratados inadequadamente com terapêuticas atuais."

Outros parceiros no estudo incluíram a Perelman School of Medicine da Universidade da Pensilvânia, e o Departamento de Neurologia do Massachusetts General Hospital.

“Long-term behavioral and cell-type-specific molecular effects of early life stress are mediated by H3K79me2 dynamics in medium spiny neurons” by Hope Kronman, Angélica Torres-Berrío, Simone Sidoli, Orna Issler, Arthur Godino, Aarthi Ramakrishnan, Philipp Mews, Casey K. Lardner, Eric M. Parise, Deena M. Walker, Yentl Y. van der Zee, Caleb J. Browne, Brittany F. Boyce, Rachael Neve, Benjamin A. Garcia, Li Shen, Catherine J. Peña & Eric J. Nestler. Nature Neuroscience


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