Entender a inflamação intestinal pode conter pistas para mitigar o início do Parkinson
Em seus modelos de doença, a equipe descobriu que a inflamação intestinal crônica desencadeia uma proteína chamada alfa-sinucleína para se agrupar em paredes do cólon, bem como em células imunes locais chamadas macrófagos.
A inflamação intestinal crônica pode desencadear o agrupamento de alfa-sinucleína nas paredes do cólon, relata um novo estudo. Pesquisadores descobriram que inflamação crônica no intestino durante o início da vida pode exacerbar a aglomeração de alfa-sinucleína no cérebro de camundongos mais velhos. Os achados se somam a um conjunto crescente de evidências que ligam a saúde intestinal à doença de Parkinson.
Fonte: Van Andel Research Institute
A inflamação crônica no intestino pode impulsionar processos no corpo que dão origem à doença de Parkinson, de acordo com um estudo realizado por cientistas do Instituto Van Andel e da Roche.
O estudo, publicado na Revista Free Neuropatologia,é o mais recente de uma lista crescente que liga o intestino e o sistema imunológico ao Parkinson. Os achados dos pesquisadores em um modelo experimental de inflamação intestinal com vários estudos epidemiológicos em larga escala que mostram uma associação entre Parkinson e doenças inflamatórias intestinais, como colite ulcerativa e doença de Crohn.
Evidências epidemiológicas de outros grupos indicam o risco de desenvolver desbotamento de Parkinson em certas pessoas cuja doença inflamatória intestinal é tratada com anti-TNF, uma terapia anti-inflamatória padrão de cuidado, o que sugere que a redução da inflamação intestinal pode ter promessa de mitigar o aparecimento de Parkinson.
"Há evidências crescentes de que mudanças no intestino podem afetar uma variedade de distúrbios cerebrais neurológicos e psiquiátricos", disse Patrik Brundin, M.D., Ph.D., vice-diretor científico do VAI e coautor do estudo.
"O Parkinson é uma doença complexa com uma ampla gama de fatores que trabalham em conjunto para estimular seu início e progressão. Precisamos entender melhor a provável influência do intestino no desenvolvimento de Parkinson. Este estudo fornece novos insights, e esse novo conhecimento pode facilitar o desenvolvimento de abordagens de tratamento aprimoradas."
Em seus modelos de doença, a equipe descobriu que a inflamação intestinal crônica desencadeia uma proteína chamada alfa-sinucleína para se agrupar em paredes do cólon, bem como em células imunes locais chamadas macrófagos.
Um processo semelhante pode acontecer nos cólons de algumas pessoas - como aqueles com doenças inflamatórias intestinais - aumentando assim o risco de desenvolver Parkinson, como mostram estudos de outros grupos.
Da mesma forma, no cérebro de pessoas com Parkinson, agregados "pegajosos" de alfa-sinucleína também se desenvolvem. Por razões que ainda não estão claras, esses agregados podem entupir as máquinas moleculares que mantêm os neurônios vivos.
A perda resultante de algumas dessas células críticas — e o mensageiro químico que produzem chamada dopamina — causa sintomas relacionados ao movimento de Parkinson, como congelamento e perda de movimento voluntário.
O desenvolvimento adicional de agregados de alfa-sinucleína em todo o cérebro também pode estar associado aos sintomas não motorizados da doença e pode alimentar sua progressão, que não pode ser retardada ou interrompida com os tratamentos existentes.
O estudo também revelou que a inflamação crônica no intestino no início da vida pode exacerbar a aglomeração alfa-sinucleína em todo o cérebro em camundongos mais velhos. Embora não esteja claro exatamente como isso acontece, a equipe tem duas teorias: primeiro, eles sugerem que produtos químicos inflamatórios podem viajar do intestino para o cérebro através da corrente sanguínea, desencadeando uma resposta imune inflamatória descontrolada que leva à agregação de proteínas.
Outra ideia é que os agregados de alfa-sinucleína podem viajar para o cérebro através do nervo vago, um dos nervos mais longos do corpo e uma "superrodovia" entre o intestino e o cérebro. Uma vez lá, as proteínas podem então executar sua atividade tóxica no cérebro.
"Agora sabemos que os sistemas em todo o corpo contribuem para o Parkinson", disse Emmanuel Quansah, Ph.D., pós-doutorando no laboratório de Brundin e um dos principais colaboradores e coautor do estudo.
"Foi impressionante ver a patologia de agregação de proteínas no cérebro que espelhava patologia no cólon provocada por inflamação. Uma observação particularmente intrigante foi a perda de células nervosas produtoras de dopamina - que desempenham um papel importante no início do Parkinson - em nossos modelos que tiveram inflamação intestinal um ano e meio antes."
Notavelmente, a equipe também descobriu que a modulação da ativação imunológica no modelo de rato de colite por meios genéticos ou terapêuticos ajustou o nível de aglomerados de alfa-sinucleína no cólon para cima ou para baixo.
"Nossos resultados em camundongos, juntamente com os dados genéticos e epidemiológicos de outros em humanos, são um forte caso para explorar ainda mais caminhos imunológicos sistêmicos para futuras terapias e biomarcadores para Parkinson", disse Markus Britschgi, Ph.D., Cientista Principal Sênior e Chefe de Seção no Departamento de Pesquisa em Neurociências e Doenças Raras do Roche Innovation Center Basel e coautor do estudo.
Os autores incluem o primeiro autor Stefan Grathwohl, Ph.D. (anteriormente bolsista de pós-doutorado da Roche), Nazia Maroof, Ph.D. (anteriormente bolsista de pós-doutorado da Roche), Liz Spycher, Krisztina Oroszlan-Szovik, M.S., Helga Remy, Markus Haenggi M.S., e Marc Stawiski da Roche Pharma Research and Early Development, Neuroscience and Rare Diseases Discovery and Translational Area, Roche Innovation Center Basel; Jennifer A. Steiner, Ph.D., Zachary Madaj, M.S., e Martha L. Escobar Galvis, Ph.D., da VAI; Fethallah Benmansour, Ph.D., da Roche Pharma Research and Early Development, pREDi, Roche Innovation Center Basel; Gonzalo Duran-Pacheco, Ph.D., Juliane Siebourg-Polster, Ph.D., Matthias Selhausen, Pierre Maliver, EVCP, Arel Su, DVM, e Annika Herrmann, DECVP, da Roche Pharma Research and Early Development, Pharmaceutical Sciences, Roche Innovation Center Basel; Andreas Wolfert e Thomas Emrich, Ph.D., da Roche Pharma Research and Early Development, Pharmaceutical Sciences, Roche Innovation Center Munique; e Christoph Mueller, Ph.D., do Instituto de Patologia da Universidade de Berna.
Van Andel Research Institute
Beth Hinshaw Hall – Van Andel Research Institute
“Specific immune modulation of experimental colitis drives enteric alpha-synuclein accumulation and triggers age-related Parkinson-like brain pathology” by Grathwohl, S., Quansah, E., Maroof, N., Steiner, J. A., Spycher, L., Benmansour, F., Duran-Pacheco, G., Siebourg-Polster, J., Oroszlan-Szovik, K., Remy, H., Haenggi, M., Stawiski, M., Selhausen, M., Mailver, P., Wolfert, A., Emrich, T., Madaj, Z., Su, A., Escobar Galvis, M. L., Mueller, C., Herrmann, A., Brundin, P., & Britschgi, M. Free Neuropathology