Análise de topologia de rede da função do sistema imunológico representando dezenas de respostas celulares integradas que são religados durante a remoção do vírus da hepatite C em humanos. Diferentes comunidades (aglomerados funcionais, coloridos) são determinadas pelas vias de sinalização que estão sendo interrogadas. Por exemplo, a comunidade negra observada durante a infecção ativa do HCV é em grande parte configurada pela atividade MAPK; encolhe com a diminuição da viremia, e desaparece após a completa liberação viral. Uma população azul nascente no meio do tratamento configurada pela proliferação/sobrevivência/diferenciação (P/S/D)/STAT1 atividades de sinalização (em grande parte antivirais) expande o tratamento pós sofosbuvir.
Infecções virais crônicas têm um impacto profundo e duradouro no sistema imunológico de forma semelhante ao envelhecimento. A inflamação crônica que ocorre como resultado da desregulação do sistema imunológico é frequentemente vista em doenças associadas ao envelhecimento.
Pesquisas do Buck Institute e da Universidade de Stanford sugerem que infecções virais crônicas têm um impacto profundo e duradouro no sistema imunológico humano de maneiras semelhantes às vistas durante o envelhecimento.
Os resultados serão publicados no Proceedings of the National Academy of Sciences.
Usando imunologia de sistemas e inteligência artificial, os pesquisadores perfilaram e compararam respostas imunes em uma coorte de indivíduos idosos, pessoas com HIV em terapia antirretroviral de longo prazo e pessoas infectadas com hepatite C (HCV) antes e depois que o vírus foi tratado com uma droga que tem uma taxa de cura de até 97%.
Alterações compartilhadas no sistema imunológico incluem inflação da memória celular T, regulação de vias de sinalização intracelular de inflamação, e diminuição da sensibilidade às citocinas em linfócitos e células mielóides.
"A inflamação crônica decorrente da disfunção do sistema imunológico está associada a muitas das doenças do envelhecimento", diz David Furman, PhD, professor associado do Buck Institute e autor sênior do artigo. "Se a infecção viral crônica contribui para a disfunção imunológica associada à idade ainda é uma questão em aberto, mas estudos desse tipo fornecem uma maneira de começar a obter respostas. Neste ponto, é claro que tanto o envelhecimento quanto as infecções virais crônicas deixam marcas profundas e indeléveis na imunidade."
A diferença entre infecções virais agudas e crônicas
Em infecções virais agudas, o corpo geralmente é capaz de limpar o agente infrator e o sistema imunológico (no melhor cenário) produz anticorpos que protegem contra infecções semelhantes – pense em resfriados comuns e gripes sazonais. Mas há vírus, além do HIV e do HCV, que podem permanecer vivos, configurando "limpeza hospedeiro-parasita" no corpo, em alguns casos sem que as pessoas saibam.
Furman diz que, dependendo da localização geográfica, 70 a 90% da população está infectada com citomegalovírus, que é inofensivo em indivíduos saudáveis e só é problemático para mulheres grávidas ou com o sistema imunológico comprometido. Vários vírus herpes (que causam herpes genital, feridas frias, catapora/telhas e mononucleose) também podem levar a infecções crônicas.
"Cada um de nós tem nosso próprio virome; é a coleta das infecções virais que você tem durante sua vida útil", diz Furman. "Você provavelmente foi infectado por 12 ou 15, ou até mesmo mais vírus que você nunca soube que tinha. Felizmente existe agora uma tecnologia que nos permite traçar o perfil dessas infecções na população humana; ele está nos ajudando a mover esses tipos de inquéritos para a frente.
Furman diz que este estudo é o primeiro a incorporar totalmente o conceito de imunologia de sistemas e analisar holisticamente o sistema imunológico usando as mesmas plataformas tecnológicas em diferentes coortes de pacientes.
Razão para esperança – resultados mostram alguma plasticidade na resposta imune
O estudo mostrou que, em pacientes com HIV, as desregulações do sistema imunológico eram evidentes, apesar de terem sido tratadas com drogas supressoras de vírus por mais de dez anos. Mas o despejo do vírus HCV (através da droga sofosbuvir) restaurou parcialmente a sensibilidade celular ao interferon-alfa, o que inibe a replicação viral. "Essa plasticidade significa que há espaço para intervenção tanto em infecções virais crônicas quanto no envelhecimento", diz Furman.
"É apenas uma questão de identificar e entender as vias moleculares e as redes envolvidas." Este artigo identificou alterações no STAT1, o fator de transcrição primária ativado por interferons. O STAT1 desempenha um papel importante nas respostas imunológicas normais, particularmente aos patógenos virais, micobacterianos e fúngicos.
Implicações para o COVID-19?
Furman diz que estamos no meio de um experimento "vivo" em andamento em relação à pandemia COVID-19. Ele diz que estudos futuros são necessários para determinar se a impressão funcional do sistema imunológico está ligada apenas para envolver a natureza crônica de infecções específicas, ou se inflamações relativamente curtas, mas vigorosas como o COVID-19, também deixam uma pegada duradoura no sistema imunológico.
"O sistema imunológico dos infectados com o coronavírus foi atingido? Isso é uma teoria, mas não sabemos o que vai acontecer", diz Furman, que está colaborando com a Universidade de Stanford e a Universidade da Califórnia, São Francisco, em projetos envolvendo COVID-19 e Imunidade.
Outros colaboradores do Buck Institute incluem Huixan Du e Kevin Perez. Outros coautores incluem Cesar J. Lopez Angel, Edward A. Pham, Benjamin J. Fram, Thai Nguyen, Yael Rosenberg-Hassan, Holden T. Maecker, Jeffrey S. Glenn, e Mark M. Davis, Departamento de Microbiologia e Imunologia, Stanford University School of Medicine, Palo Alto, CA; Francesco Vallania, Instituto de Imunidade, Transplante e Infecção da Escola de Medicina da Universidade de Stanford; Aijaz Ahmed, Divisão de Gastroenterologia e Hepatologia da Stanford University School of Medicine; Purvesh Khatri, Centro de Pesquisa em Informática Biomédica de Stanford, Escola de Medicina da Universidade de Stanford; Cornelia L. Dekker, Departamento de Pediatria, Divisão de Doenças Infecciosas da Escola de Medicina da Universidade de Stanford; e Philip M. Grant, Divisão de Doenças Infecciosas, Departamento de Medicina da Stanford University School of Medicine.
Kris Rebillot – Buck Institute
Original Research: The findings will appear in PNAS