Em um novo estudo, pesquisadores da Universidade de Copenhague mostram que a forma mais comum da doença, abrangendo 90 a 95% de todos os casos de Doença de Parkinson conhecidos como DP esporádica, é causada por um bloqueio de uma via que regula a potência da célula nervosa, as mitocôndrias.
A doença esporádica de Parkinson parece ser causada por um bloqueio na via que ajuda a regular mitocôndrias.
Fonte: Universidade de Copenhague
12.000 pessoas na Dinamarca e 7 a 10 milhões de pessoas em todo o mundo sofrem da Doença de Parkinson (DP). É a segunda doença neurogenerativa mais comum do envelhecimento e o transtorno de movimento mais comum, mas a causa da doença é amplamente desconhecida.
Em um novo estudo, pesquisadores da Universidade de Copenhague mostram que a forma mais comum da doença, abrangendo 90 a 95% de todos os casos de Doença de Parkinson conhecidos como DP esporádica, é causada por um bloqueio de uma via que regula a potência da célula nervosa, as mitocôndrias.
Assim como quando as pessoas comem, as células pegam o que precisam e se livram dos resíduos de descanso. Mas se nossas células cerebrais têm esse tipo específico de bloqueio de sinalização, significa que a potência da célula – mitocôndrias – não pode ser limpa após ser danificada", explica o autor correspondente e líder do grupo Professor Shohreh Issazadeh-Navikas em
o Centro de Pesquisa e Inovação em Biotecnologia.
O bloqueio leva a um acúmulo de altas quantidades de mitocôndrias danificadas, ao mesmo tempo em que não é capaz de produzir energia suficiente para as células. Faz com que os neurônios morram gradualmente, que é a razão para o desenvolvimento dos sintomas da Doença de Parkinson, e por isso leva à demência.
O bloqueio é causado por uma desregulação dos genes imunológicos, mais especificamente uma via chamada interferon tipo 1, que normalmente é importante para o combate a vírus, mas agora mostramos que também é responsável por regular o fornecimento de energia das células nervosas.
"Cada parte do nosso corpo precisa ser regulada. Recebemos um sinal para parar de comer, quando estamos cheios, e a mesma coisa acontece em todos os outros lugares do nosso corpo. Se pegarmos uma infecção, partes do nosso corpo precisam combatê-la e impedi-la de se replicar. Mas quando a infecção é limpa, o sinal deve diminuir. Este é o trabalho de uma proteína chamada PIAS2. Isso causa o bloqueio do interferon-pathway tipo 1, e quando a infecção acaba, o bloqueio deve parar e voltar ao normal. Mas esse não parece ser o caso em pacientes com Mal de Parkinson. Demonstramos ainda que essa desregulação leva a um defeito no fornecimento de energia mitocondrial, como mencionado anteriormente", diz Shohreh Issazadeh-Navikas.
Essas vias são muito importantes para as funções cerebrais, mas também estão associadas ao reconhecimento microbiano e do vírus. Por exemplo, eles são muito importantes para combater o COVID-19, e uma mutação no gene relacionado tem se mostrado ligada a um desfecho mortal após a contração do COVID-19.
Os pesquisadores combinaram e analisaram quatro conjuntos de dados, que estudaram neurônios de cérebros com Doença de Parkinson e analisaram que tipo de genes eles expressam.
Eles então analisaram quais padrões genéticos foram perturbados em pacientes com Doença de Parkinson e especialmente aqueles que também desenvolveram DP com demência.
Para testar os resultados, os principais achados dos dados combinados foram experimentados em três modelos diferentes de camundongos utilizando um regulador negativo do tipo I interferon pathway, PIAS2, que havia sido identificado a partir do estudo dos pacientes como uma das proteínas-chave ligadas à progressão da Doença de Parkinson e demência.
"Mostramos que um alto acúmulo da proteína PIAS2 é o que está causando o bloqueio na via, que deveria ter ativado os processos responsáveis pela remoção de proteínas danificadas e lixo mitocondrial", diz Shohreh Issazadeh-Navikas.
O acúmulo de massa mitocondrial danificada leva ainda mais ao aumento de outras proteínas tóxicas. Assim, quando comparamos pacientes com pacientes saudáveis de mesma idade sem Doença de Parkinson, vemos que essa proteína PIAS2 é altamente expressa nos neurônios, razão pela qual esse caminho deve ser avaliado para possíveis papéis nas outras formas de Doença de Parkinson familiar que não estudamos aqui."
Os pesquisadores esperam que o estudo incentive pesquisas para neutralizar o bloqueio da via, o que pode ter um impacto benéfico na doença e na prevenção da demência.
Nos próximos estágios, o Grupo Shohreh estudará como o caminho contribui para a homeostase neuronal e a sobrevivência, bem como como sua desregulação causa a morte celular neuronal.
University of Copenhagen
Shohreh Issazadeh-Navikas – University of Copenhagen
“PIAS2-mediated blockade of IFN-β signaling: a basis for sporadic Parkinson disease dementia” by Joana Magalhaes, Emilie Tresse, Patrick Ejlerskov, Erling Hu, Yawei Liu, Andrea Marin, Alexia Montalant, Letizia Satriano, Carsten Friis Rundsten, Eva Maria Meier Carlsen, Rasmus Rydbirk, Ali Sharifi-Zarchi, Jesper Bøje Andersen, Susana Aznar, Tomasz Brudek, Konstantin Khodosevich, Marco Prinz, Jean-François Marie Perrier, Manu Sharma, Thomas Gasser & Shohreh Issazadeh-Navikas. Molecular Psychiatry