abril de 2020
Para testar nossa hipótese de que níveis anormais de monóxido de carbono endógeno (CO) produzido naturalmente pela heme oxigenase-1 (HO-1) em resposta a infecções de todos os tipos podem estar contribuindo para a morbidade e mortalidade associadas à COVID-19, pesquisamos no PubMed literatura revisada por pares sobre monóxido de carbono e cada um dos onze exames de sangue anormais, quatorze sinais e sintomas, e cinco complicações fatais da infecção por COVID-19 relatadas em uma série de casos de um hospital em Wuhan, na China: síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA), lesão renal aguda, lesão cardíaca aguda, arritmia e choque. Encontramos relatos de intoxicação aguda por CO exógena causando todos os mesmos sinais, sintomas e complicações, e todos os exames de sangue anormais, exceto dímero D e procalcitonina. Nossa busca também encontrou níveis endógenos de HO-1 e CO correlacionados com essas complicações, independentemente de qualquer exposição inalatória ao CO. Em nítido contraste com a literatura de intoxicação por CO, a maioria dos estudos de CO endógeno interpreta sua estreita correlação positiva com essas condições agudas como protetoras, com alguns indo tão longe a ponto de recomendar o tratamento da SDRA com CO inalatório. Concluímos com novas recomendações para testar o envenenamento endógeno por CO em casos de COVID-19 usando dispositivos aprovados pela Food and Drug Administration dos EUA que podem distinguir o CO proveniente dos pulmões, artérias, veias e média de todos os tecidos, ao contrário dos protocolos atuais para envenenamento por CO que medem apenas o CO nas artérias ou veias, mas não em ambos. Com base nesses achados, apelamos aos médicos para que comecem a testar os níveis de CO em pacientes com COVID-19 e parem de monitorar a saturação de oxigênio com oxímetros de pulso convencionais que superestimam a saturação de oxigênio pela soma da carboxihemoglobina e da metemoglobina.
Concluímos revisando os tratamentos aprovados pela FDA que podem ajudar pacientes com COVID-19 com envenenamento endógeno por CO. Estes incluem drogas à base de zinco que diminuem a taxa de produção endógena de CO, inibindo o HO-1, e dispositivos e métodos livres de drogas que reduzem a carga corporal total de CO após envenenamento exógeno por CO.
Todos os tipos de infecções estudadas até o momento, tanto bacterianas quanto virais, incluindo coronavírus, desencadeiam um aumento na atividade da enzima heme oxigenase-1 (HO-1) que cataboliza proteínas heme que não são totalmente oxigenadas em partes iguais de monóxido de carbono (CO), ferro molecular e biliverdina, o precursor da bilirrubina [Yachie 2003i]. Muitos pesquisadores mostraram que essa resposta natural às infecções é benéfica de muitas maneiras [Hill-Batorski 2013][Bunse 2015], inclusive contra vírus tão diversos como HIV, Hepatite C e Ebola [Singh 2018]. Nossa hipótese é que, como acontece com a febre, o aumento dos níveis de CO endógeno pode ir longe demais e rapidamente se tornar mortal se sobrepujar a capacidade normalmente modesta dos órgãos-chave de absorver, metabolizar e excretar CO sem falhar. Embora não haja relatos até o momento de níveis anormais de CO em pacientes com COVID-19, acreditamos que isso ocorre apenas porque os profissionais de saúde ainda não tiveram um "índice de suspeita" alto o suficiente para testar essa possibilidade. Tememos que os profissionais de saúde e seus pacientes estejam sendo enganados pelos oxímetros de pulso convencionais que hospitais e outras unidades de saúde em todo o mundo usam para monitorar os níveis de oxigênio. Como os manuais de operação desses dispositivos alertam e muitos estudos alertam, os oxímetros de pulso convencionais não podem distinguir entre hemoglobina ligada ao CO ou oxigênio (O2) [Pretto 2014]. O que eles exibem como SpO2 ou O2Sat é, na verdade, a soma da fração de oxigênio ligada à hemoglobina, medida por analisadores de gases sanguíneos mais carboxihemoglobina (COHb) e metemoglobina. O último aviso publicado em março de 2020 vem de um estudo de mais de 1100 medições simultâneas de SaO2 e SpO2 feitas em pacientes que recebem tratamento com oxigênio de membrana extracorpórea (ECMO). Os autores descobriram que "a SpO2 muitas vezes superestima a SaO2 por margens substanciais" e concluíram que "os médicos devem ter cuidado com a confiabilidade da oximetria de pulso contínua para avaliar a oxigenação" [Nasar 2020]. Isso não é um problema ao monitorar não fumantes que têm COHb normal abaixo de um por cento. Mas isso pode ser um descuido fatal quando os níveis de CO no sangue e nos tecidos são altos e só caem lentamente, como ocorre em pessoas com exposição exógena recente ao CO e fumantes abstinentes, ou altos e ainda crescentes, o que ocorre quando a(s) fonte(s) primária(s) são endógenas e reguladas por um processo de doença ou outro estressor.
Dado que níveis mais altos do que o normal de CO endógeno foram relatados em todos os tipos de infecções, bem como febres, síndrome do desconforto respiratório agudo, arritmia cardíaca, insuficiência renal e sepse (Tabela 3), parece razoável hipotetizar que os pacientes com COVID-19 estão sendo continuamente expostos a altos níveis de CO e muito mais se desenvolverem uma ou mais dessas complicações. Nossa hipótese pode ser prontamente testada simplesmente verificando os níveis de CO em casos de COVID-19 usando qualquer um dos vários dispositivos e métodos aprovados pela FDA já amplamente vendidos a profissionais médicos e ao público para uso do consumidor. Muitos não são invasivos e dão resultados em tempo real, com pouco ou nenhum custo de amostragem. Especificamente, levantamos a hipótese de que:1. Os casos e vítimas de COVIDS-19 têm mais CO em suas artérias e veias do que pessoas saudáveis não infectadas; e2. a gravidade dos casos de COVID-19 correlaciona-se positivamente com a magnitude da diferença de CO arterial-venosa e a carga corporal total de CO na média de todos os tecidos. Além disso, levantamos a hipótese de que os casos de COVID-19 com CO acima do normal se beneficiarão de tratamentos documentados para beneficiar casos de: 3. envenenamento exógeno prévio por CO, quando essa exposição parou e a carga corporal total de CO está caindo; e4. envenenamento endógeno por CO atual, quando a alta exposição continua a partir da oxigenase heme regulada para cima-1. Por fim, e pela mesma lógica, levantamos a hipótese de que os tratamentos documentados como tendo altas taxas de maus resultados para casos de intoxicação aguda por CO exógeno, como ventilação mecânica [Simonsen 2018], serão igualmente prejudiciais para os casos de COVID-19. Do ponto de vista desse toxicologista, a crise dos ventiladores não é que os hospitais possam ficar sem eles, mas que os ventiladores podem estar piorando os pacientes com COVID-19.
Contra-intuitivamente, acreditamos que o problema não é muito CO nos pulmões dos pacientes com COVID-19, mas muito pouco. Estudos mostram que o CO nos pulmões é protetor contra infecções dentro de uma faixa limitada, mas que tanto o COHbare baixo quanto o alto estão associados à diminuição da sobrevida. Suspeitamos que a ventilação mecânica e os tratamentos de hiperoxigenação estão mantendo os níveis livres de CO nos pulmões de pacientes com COVID-19 artificialmente baixos, enquanto elevam o nível no sangue e em outros órgãos onde o CO livre é mais prejudicial. Criticamente, estudos mostram que a COHb arterial aumenta a cada dia adicional em que os pacientes estão em ventiladores mecânicos e o nível se correlaciona com a mortalidade [Chawla 2019]. Além disso, a pressão parcial de seu oxigênio arterial continua caindo à medida que seu CO e COHb livres de artéria continuam aumentando.
MétodosPara avaliar a extensão da sobreposição entre os testes laboratoriais anormais, sinais, sintomas e complicações da COVID-19 com os de envenenamento por monóxido de carbono, selecionamos para comparação um relatório inicial sobre 138 casos hospitalizados de COVID-19 de Wuhan, China, publicado na JAMA Network [Wang 2020]. Em seguida, pesquisamos na Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA via www.PubMed.gov literatura sobre "monóxido de carbono" e cada um dos sinais, sintomas e complicações relatados lá, bem como para cada exame de sangue cujo resultado médio entre os pacientes tratados em terapia intensiva foi significativamente maior (ou, no caso da contagem de linfócitos, menor) do que os outros pacientes COVID-19.Para cada desfecho para o qual alguma sobreposição com intoxicação exógena por CO foi encontrada, selecionamos um estudo representativo da literatura revisada por pares. Em seguida, pesquisamos no PubMed para encontrar informações sobre opções para testar e tratar o envenenamento por monóxido de carbono e, novamente, selecionamos uma referência representativa para cada um. Nos casos em que mais de um estudo de pareamento estava disponível, selecionamos o estudo com o maior número de sujeitos.
Tabela 1. Exames de sangue anormais em casos de COVID-19
também relatado em casos de intoxicação exógena por CO
Exames de sangue anormais exemplos de relatórios em casos de
Envenenamento exógeno por CO
1.1 Alanina aminotransferase Shen 2015
1.2 Cervellin Bilirrubina 2015
1.3 BUN Shen 2015
1.4 Creatinina quinase-MB Shen 2015
1.5 Dímero D nenhum encontrado na literatura de CO via PubMed
1.6 Troponina hipersensível I Shen 2015
1.7 Lactato desidrogenase Penney 1976
1.8 Contagem de linfócitos Lua 2019
1.9 Lua dos Neutrófilos 2019
1.10 Procalcitonina nenhuma encontrada na literatura de CO via PubMed
1.11 WBC, total
Discussão
A sobreposição anteriormente não relatada de resultados de envenenamento por COVID-19 e CO que documentamos aqui é extraordinária, improvável devido ao acaso e, obviamente, não devido a um surto epidêmico de envenenamento exógeno por CO. Estende-se mesmo a complicações não relatadas nesta série de casos de Wuhan, mas por outras mais tarde, como pneumonia [Zhang 2020]. Isso é relatado como um desfecho de intoxicação aguda por CO exógeno [Al-Moamary2000] e como uma doença cuja gravidade é modulada por CO endógeno, mesmo na ausência de qualquer exposição exógena [Gahlot 2017]. Há evidências claramente suficientes para que a hipótese do CO justifique o teste dos níveis de CO em pessoas com vários estágios do COVID-19. Se seus níveis de CO estiverem em desequilíbrio anormal em comparação com controles saudáveis e mais altos em pacientes em ventilação mecânica, ele terá implicações críticas para o teste e tratamento da COVID-19 no futuro. Os médicos precisarão parar de confiar nos oxímetros de pulso convencionais para monitorar a saturação de oxigênio e começar a testar pessoas com doenças infecciosas para envenenamento endógeno por CO usando métodos que possam distinguir os níveis nos pulmões, artérias, veias e a média de todos os tecidos [Donnay 2016a]. As opções para testar e tratar o envenenamento endógeno por COpoisoning são discutidas abaixo.a. Opções para testar o envenenamento endógeno por COsvários tipos de dispositivos de medição de CO aprovados pela FDA estão disponíveis para testar o envenenamento exógeno que pode ser adaptado para testar o envenenamento endógeno. Alguns são vendidos apenas para laboratórios médicos e profissionais de saúde e outros para o público – principalmente pessoas que tentam parar de fumar (Tabela 4). Todos eles podem ser usados com o nosso método de retenção de respiração para distinguir os níveis de CO em mais do que apenas um compartimento que cada um é projetado para medir.
Os analisadores de CO respiratório oferecem a maior flexibilidade a este respeito. Eles são tipicamente projetados para medir apenas o nível de CO difundido das veias após 20 segundos de apneia, mas simplesmente repetindo o procedimento com diferentes tempos de apneia, é possível distinguir os níveis de difusão livre dos pulmões após 0 segundos, das artérias após 5 e a média de todos os tecidos além dos pulmões após 35 [Donnay 2019b]. Com oxímetros de CO de pulso, as primeiras medidas são invertidas, de modo que o SpCO™ arterial é exibido em 0 segundos, enquanto o nível de CO no pulmão inferior segue após 5 segundos. Em ambos os casos, se o visor permanecer constante em todos os 35s, ele mostra que os níveis de CO livre em todos esses compartimentos estão em equilíbrio relativamente saudável. Ao usar um analisador de gases sanguíneos, a apneia é feita quando as amostras de sangue são retiradas, de modo que a punção onevenosa pode coletar dois tubos de sangue: a punção venosa original é deixada no lugar por 20 segundos antes que um segundo tubo seja coletado. O primeiro dá o nível venoso de CO e o segundo reflete o nível de COdifusor da média de todos os tecidos. Uma deficiência dos analisadores de CO de sangue e respiração é que, a menos que repetidos ao longo do tempo ou monitorados continuamente, eles não podem distinguir se um alto nível de CO no sangue, respiração ou pele é o resultado de alguma exposição anterior (s) que agora estão sendo gradualmente excretadas, ou o resultado de exposições endógenas contínuas, que podem estar subindo ou diminuindo. Mas os testes para bilirrubina (BR) IX alfa no BR sérico e indireto podem, porque estes aumentam em passo apenas com CO endógeno. Convenientemente, os níveis de BR correlacionam-se bem com os níveis de COHb arterial e CO exalado entre pacientes críticos [Morimatsu 2006]. Enquanto todos os hospitais nos EUA podem coletar sangue para testes de CO em seus departamentos de emergência (DEs), uma pesquisa regional de hospitais de cuidados agudos no noroeste do Pacífico descobriu que mais da metade não pode analisá-los internamente e tem que enviá-los para análise [Hampson 2006]. Esta etapa adiciona um a três dias, o que é muito lento para configurações de cuidados agudos. Poucos hospitais dos EUA ainda estão usando analisadores de CO respiratórios não invasivos ou oxímetros de CO de pulso autônomos que dão resultados em menos de um minuto, embora a maioria já esteja usando oxímetros de CO de pulso transcutâneo contínuo em suas salas de cirurgia, onde eles estão conectados ao monitor do paciente durante a cirurgia. Eles destinam-se a alertar os anestesiologistas se o CO que se acumula em sistemas de ventilação de circuito fechado durante cirurgias longas se aproxima de níveis perigosos para que eles possam liberar o circuito. Instamos os hospitais com esses oxímetros de CO de pulso contínuo a começar a usá-los para testar os níveis de CO em todos os seus pacientes com COVID-19. Como os hospitais não têm o suficiente para cada paciente, eles podem precisar usá-los como dispositivos de verificação itinerante. Hospitais sem qualquer meio não invasivo para verificar o CO terão que se contentar com exames de sangue arteriais e venosos para carboxihemoglobina (COHb). Eles são desnecessariamente invasivos, dolorosos, imprecisos, difíceis de replicar e lentos. Mas, no entanto, eles são melhores do que nada, desde que as amostras venosas e arteriais sejam colhidas em rápida sucessão da mesma área, de modo que a magnitude e a direção da lacuna entre elas possam ser determinadas. Uma vantagem do exame de sangue artério-venoso é que ele não requer apneia para determinar o tamanho e a direção da lacuna de COHb, o que indica se alguém está absorvendo CO líquido (do ar e / ou pulmões), excretando-o netexcretando ou em equilíbrio saudável. Fora dos hospitais, a maioria dos socorristas já possui oxímetros de CO de pulso e / ou analisadores de CO de respiração que eles poderiam usar para medir o CO nos casos de COVID-19 que estão sendo chamados a transportar. Seria preferível que eles pudessem fazer isso antes de colocar pacientes com COVID-19 em oxigênio suplementar, pois isso começará a mudar o CO de sua hemoglobina arterial para o plasma arterial e de lá para órgãos além dos pulmões. O único tipo de detectores de CO vendidos ao público para análise da respiração destina-se a ser usado como parte de programas de cessação do tabagismo para dar aos fumantes mais incentivo para parar. Mas eles podem ser usados por não-fumantes, bem como, é claro, e por qualquer pessoa que queira monitorar seus níveis exalados de CO. Os modelos atuais se conectam a aplicativos baseados em smartphones e permitem que os usuários acompanhem seus resultados ao longo do tempo e os compartilhem com outras pessoas. Se o teste inicial encontrar qualquer nível anormalmente alto (ou baixo) de CO nos pulmões, artérias, veias ou a média de todos os tecidos, pelo menos mais um desses compartimentos deve ser testado antes de tomar decisões de tratamento para determinar a magnitude e a direção de qualquer desequilíbrio insalubre. Essas variáveis podem fazer uma grande diferença nas chances de sobreviver ao envenenamento agudo por CO, como mostrado nos níveis de COHb post-mortem publicados pelo Office of the MarylandMedical Examiner [Levine 2002]. Estes mostram que as fatalidades por CO experimentam uma COHbdiferença artério-venosa (a-v) muito grande antes de morrerem em comparação com controles saudáveis, cuja lacuna (a-v) é inferior a 2% absoluta. Entre as vítimas de COs que morreram enquanto o nível de CO em seus tecidos ainda estava aumentando, suas lacunas (a-v)COHb foram de 8% a 27%. Masentre aqueles que morreram enquanto o nível de CO em seus tecidos estava caindo, quando o CO venoso era maior que o arterial, as maiores lacunas mesmo brevemente sobrevivíveis eram apenas metade do tamanho, de -4% a +7%.
Propomos que essa distinção clara possa ser usada para identificar vítimas de COVID-19 cujas mortes foram relacionadas ao CO versus não. A mesma assimetria é observada em sobreviventes menos severamente expostos de envenenamento exógeno por CO. Um estudo frequentemente citado em defesa da alegação de que a diferença de COHb a-v não é estatisticamente significativa em casos de intoxicação aguda por CO ignorou a significância clínica das lacunas a-v relatadas na faixa de +7% a -3% [Touger 1995].b. Opções para o tratamento de envenenamento endógeno por COPara o tratamento de envenenamento por CO exógeno, a maioria dos protocolos atuais se concentra em apenas duas opções: oxigênio a 100% ou oxigênio hiperbárico, assistido conforme necessário pela ventilação mecânica [O'Malley 2018]. Infelizmente, ambos os métodos aumentam o risco de sequelas neurológicas tardias em comparação com outras opções, porque deslocam de forma tão eficaz o CO da hemoglobina arterial para o plasma e de lá para os tecidos [Donnay 2017]. Uma vez além do sangue, o CO livre pode se ligar e desativar qualquer uma das muitas proteínas heme vitais, incluindo mioglobinas, neuroglobinas, citoglobinas e citocromos, o que é muito mais perturbador da fisiologia normal do que simplesmente deixar o CO reversivelmente ligado à Hb no sangue, onde é muito menos prejudicial, pelo menos abaixo de 50% [Goldbaum 1976] Que os sinais, sintomas e complicações relacionados ao CO são mais graves em pacientes com COVID-19 ventilados mecanicamente e hiperoxigenados sugere que esses tratamentos podem estar dirigindo CO livre dos pulmões através do sangueem outros órgãos. Contra-intuitivamente, mas consistente com a literatura que encontra níveis crescentes de CO endógeno são terapêuticos para as mesmas complicações, levantamos a hipótese de que os tratamentos focados em reduzir a carga corporal total de CO terão melhores resultados se deixarem alguns nos pulmões em vez de liberar o CO a zero. Isso é apoiado por estudos que mostram que ambos os pacientes não cirúrgicos da UTI têm uma curva de sobrevida em forma de U: tanto o COHb baixo quanto o alto estão significativamente correlacionados com a menor sobrevida [Fazekas 2012],[Melley 2005] Para opções, apontamos os médicos para mais de quarenta outros tratamentos para envenenamento por CO para os quais ensaios bem-sucedidos em humanos ou outros animais foram publicados [Donnay 2017]. Dado que a função hepática e renal é tipicamente prejudicada em sobreviventes de intoxicação por CO, acreditamos que é mais seguro tratar a intoxicação por CO com métodos que possam reduzir a carga corporal total de CO sem drogas e, portanto, não aumentar as demandas metabólicas sobre fígado e rins prejudicados por CO (Tabela 5).
Mais significativamente, dois desses compostos já foram mostrados em testes em humanos para reduzir com segurança e significativamente a gravidade e a duração dos sintomas causados por outro coronavírus, o resfriado comum. Eles são distribuídos nos EUA com a aprovação da FDA como acetato de zinco (nome comercial Galzin, que está disponível apenas por prescrição da Teva Pharmaceuticals), ou sem a aprovação da FDA como gluconato de zinco, que é vendido como um suplemento de balcão sob muitas marcas. Ambos vêm em cápsulas de até 50 mg com instruções para começar a tomá-los a cada duas a três horas, assim que você notar o início de sintomas semelhantes aos da gripe, o que exigiria cerca de 70 cápsulas por semana. Recomendamos ensaios de suplementos de zinco que prevemos que serão eficazes na limitação da gravidade e duração da morbidade da COVID-19. Mas também alertamos as pessoas a não tomar suplementos de zinco antes de desenvolver sintomas de CO (a menos que necessário por algum outro motivo médico). Isso ocorre porque, se o zinco age como pretendido e deprime os efeitos protetores da atividade do HO-1, estudos de pessoas e animais com polimorfismos genéticos na atividade do HO-1 mostram que eles são mais propensos a contrair e sucumbir a infecções sistêmicas [Gahlot 2017],[Saukkonnen 2012]. ConclusõesMostramos que 14 sinais e sintomas e 5 complicações frequentemente fatais da infecção por COVID-19 relatadas em uma série representativa de casos hospitalizados de Wuhan, na China, também são relatados na literatura revisada por pares sobre envenenamento por CO. Todas as complicações também estão independentemente associadas ao aumento do CO inendógeno. Esses achados são consistentes com as hipóteses de que o monóxido de carbono endógeno está causando os sinais, sintomas e complicações da COVID-19, mas não o comprovam, o que exigirá testes apropriados de casos e controles. Felizmente, os dispositivos aprovados pela FDA para testes pontuais não invasivos e contínuos dos níveis de CO em tempo real já estão amplamente distribuídos entre hospitais e corpos de bombeiros. Concluímos que as pessoas com COVID-19 que têm laboratórios, sinais, sintomas e complicações consistentes com envenenamento endógeno por CO devem ser testadas para essa possibilidade com qualquer dispositivo que possa medir o CO de forma reprodutível nos pulmões, sangue e tecidos. Também pedimos aos médicos em todo o mundo que parem de confiar nos oxímetros de pulso convencionais para monitorar a saturação de oxigênio, uma vez que a exibição é sempre superestimada por frações desconhecidas de COHb e MetHb.Para pessoas com níveis anormalmente altos de CO em seus pulmões, sangue e / ou tecidos, recomendamos tratamentos que diminuam rapidamente a carga corporal total de CO sem drogas, ou que reduzam rapidamente a taxa de produção endógena de CO, ao mesmo tempo em que aumentam a ventilação, se necessário, com misturas de dióxido de carbono. Isso deve excluir ventilação mecânica, hiperoxigenação de alto fluxo e hiperbárica, porque todos aumentam o nível de CO nos tecidos. Nossa abordagem não curará infecções por COVID-19, mas prevemos que reduzirá a morbidade e a mortalidade e eliminará a necessidade de ventiladores mecânicos.
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