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Novo método erradica tumores cerebrais mortais por privá-los de fonte energética





Infelizmente os tumores mais comuns do cérebro são os mais malignos. Um novo método que visa os astrócitos em torno do câncer cerebral glioblastoma erradica as células tumorais e prolonga a vida útil em modelos animais.

Fonte: Universidade de Tel Aviv

Um estudo inovador na Universidade de Tel Aviv efetivamente erradicou o glioblastoma, um tipo altamente letal de câncer cerebral.

Os pesquisadores alcançaram o resultado usando um método que desenvolveram com base na descoberta de dois mecanismos críticos no cérebro que apoiam o crescimento e a sobrevivência do tumor: um protege as células cancerígenas do sistema imunológico, enquanto o outro fornece a energia necessária para o rápido crescimento do tumor.

O trabalho descobriu que ambos os mecanismos são controlados por células cerebrais chamadas astrócitos, e em sua ausência, as células tumorais morrem e são eliminadas.

O estudo foi liderado pela doutoranda Rita Perelroizen, sob a supervisão do Dr. Lior Mayo da Escola Shmunis de Biomedicina e Pesquisa do Câncer e da Escola sagol de neurociência, em colaboração com o Prof. Eytan Ruppin, dos Institutos Nacionais de Saúde (NIH) nos EUA.

O artigo foi publicado na revista Brain e foi destacado com comentários especiais.

Os pesquisadores explicam: "O glioblastoma é um câncer cerebral extremamente agressivo e invasivo, para o qual não existe tratamento eficaz conhecido. As células tumorais são altamente resistentes a todas as terapias conhecidas, e, infelizmente, a expectativa de vida do paciente não aumentou significativamente nos últimos 50 anos.

"Nossas descobertas fornecem uma base promissora para o desenvolvimento de medicamentos eficazes para o tratamento do glioblastoma e outros tipos de tumores cerebrais."

Dr. Mayo diz: "Aqui, enfrentamos o desafio do glioblastoma de um novo ângulo. Em vez de focar no tumor, focamos em seu microambiente de apoio, ou seja, o tecido que envolve as células tumorais. Especificamente, estudamos astrócitos — uma grande classe de células cerebrais que suportam a função cerebral normal, descoberta há cerca de 200 anos e nomeada por sua forma estrelada.

"Na última década, pesquisas de nós e outros revelaram funções adicionais de astrócitos que aliviam ou agravam várias doenças cerebrais. Sob o microscópio descobrimos que os astrócitos ativados cercavam tumores de glioblastoma. Com base nessa observação, partimos para investigar o papel dos astrócitos no crescimento do tumor glioblastoma."

Usando um modelo animal, no qual eles poderiam eliminar astrócitos ativos ao redor do tumor, os pesquisadores descobriram que na presença de astrócitos, o câncer matou todos os animais com tumores de glioblastoma dentro de 4-5 semanas.

Aplicando um método único para erradicar especificamente os astrócitos próximos ao tumor, eles observaram um desfecho dramático: o câncer desapareceu em poucos dias, e todos os animais tratados sobreviveram. Além disso, mesmo após a interrupção do tratamento, a maioria dos animais sobreviveu.

Dr. Mayo diz: "Na ausência de astrócitos, o tumor desapareceu rapidamente e, na maioria dos casos, não houve recaída — indicando que os astrócitos são essenciais para a progressão do tumor e a sobrevivência. Por isso, investigamos os mecanismos subjacentes: Como os astrócitos se transformam de células que suportam a atividade cerebral normal em células que suportam o crescimento de tumores malignos?"

Para responder a essas perguntas, os pesquisadores compararam a expressão genética de astrócitos isolados de cérebros saudáveis e de tumores de glioblastoma.

Eles encontraram duas diferenças principais — identificando assim as mudanças pelas quais os astrócitos sofrem quando expostos ao glioblastoma. A primeira mudança foi na resposta imune ao glioblastoma.

"A massa tumoral inclui até 40% de células imunes — principalmente macrófagos recrutados do sangue ou do próprio cérebro. Além disso, os astrócitos podem enviar sinais que convocam células imunes para lugares no cérebro que precisam de proteção.

"Neste estudo, descobrimos que os astrócitos continuam a cumprir esse papel na presença de tumores glioblastoma. No entanto, uma vez que as células imunes convocadas atingem o tumor, os astrócitos 'convencem' a "mudar de lado" e apoiar o tumor em vez de atacá-lo.

"Especificamente, descobrimos que os astrócitos mudam a capacidade das células imunes recrutadas de atacar o tumor direta e indiretamente — protegendo assim o tumor e facilitando seu crescimento", diz o Dr. Mayo.

A segunda mudança através da qual os astrócitos apoiam o glioblastoma é modulando seu acesso à energia — através da produção e transferência de colesterol para as células tumorais.

Dr. Mayo: "As células malignas do glioblastoma se dividem rapidamente, um processo que exige muita energia. Com o acesso a fontes de energia no sangue barrados pela barreira hemencefálica, eles devem obter essa energia a partir do colesterol produzido no próprio cérebro — ou seja, na "fábrica de colesterol" dos astrócitos, que geralmente fornece energia para neurônios e outras células cerebrais.

"Descobrimos que os astrócitos em torno do tumor aumentam a produção de colesterol e fornecem para as células cancerosas. Por isso, temos a hipótese de que, como o tumor depende desse colesterol como sua principal fonte de energia, eliminar esse suprimento vai morrer de fome."

Em seguida, os pesquisadores projetaram os astrócitos perto do tumor para parar de expressar uma proteína específica que transporta colesterol (ABCA1), impedindo assim que eles liberassem colesterol no tumor.

Mais uma vez, os resultados foram dramáticos: sem acesso ao colesterol produzido pelos astrócitos, o tumor essencialmente "morreu de fome" em apenas alguns dias.

Esses resultados notáveis foram obtidos tanto em modelos animais quanto em amostras de glioblastoma colhidas de pacientes humanos e são consistentes com a hipótese de fome dos pesquisadores.

Dr. Mayo observa: "Este trabalho lança uma nova luz sobre o papel da barreira hemencefálica no tratamento de doenças cerebrais. O propósito normal desta barreira é proteger o cérebro, impedindo a passagem de substâncias do sangue para o cérebro. Mas no caso de uma doença cerebral, essa barreira torna desafiador entregar medicamentos ao cérebro e é considerado um obstáculo ao tratamento.

"Nossos achados sugerem que, pelo menos no caso específico do glioblastoma, a barreira hematoencefálica pode ser benéfica para tratamentos futuros, pois gera uma vulnerabilidade única — a dependência do tumor do colesterol produzido pelo cérebro. Achamos que essa fraqueza pode se traduzir em uma oportunidade terapêutica única."

O projeto também analisou bancos de dados de centenas de pacientes humanos de glioblastoma e os correlacionou com os resultados descritos acima.

Os pesquisadores explicam: "Para cada paciente, examinamos os níveis de expressão dos genes que neutralizam a resposta imune ou fornecem ao tumor um suprimento de energia baseado em colesterol. Descobrimos que pacientes com baixa expressão desses genes identificados viveram mais tempo, apoiando assim o conceito de que os genes e processos identificados são importantes para a sobrevivência dos pacientes com glioblastoma."

Dr. Mayo conclui: "Atualmente, ferramentas para eliminar os astrócitos ao redor do tumor estão disponíveis em modelos animais, mas não em humanos. O desafio agora é desenvolver medicamentos que visam os processos específicos nos astrócitos que promovem o crescimento do tumor. Alternativamente, as drogas existentes podem ser reaproveitadas para inibir mecanismos identificados neste estudo.

"Acreditamos que os avanços conceituais proporcionados por este estudo acelerarão o sucesso na luta contra o glioblastoma. Esperamos que nossas descobertas sirvam de base para o desenvolvimento de tratamentos eficazes para este câncer cerebral mortal e outros tipos de tumores cerebrais."

Author: Press Office

Source: Tel Aviv University

Contact: Press Office – Tel Aviv University

Original Research: Closed access.

“Astrocyte immunometabolic regulation of the tumour microenvironment drives glioblastoma pathogenicity” by Rita Perelroizen et al. Brain

Closed access.

“Forced but effective partners in crime: how astrocytes drive the progression of glioblastoma” by Kai Murk et al. Brain

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