Estudo revela um possível mecanismo pelo qual os medicamentos ansiolíticos agem no cérebro, levando ao comprometimento cognitivo.
Pesquisadores de saúde da ANSTO contribuíram para um estudo internacional publicado na Nature Neuroscience que lança luz sobre o mecanismo pelo qual drogas anti-ansiedade agem no cérebro que poderia levar a prejuízo cognitivo em indivíduos vulneráveis.
A pesquisa dependia criticamente de um modelo de laboratório único desenvolvido na ANSTO conhecido como "Guwiyang Wurra -TSPO knockout" (um rato saudável que não tem uma proteína evolutiva e antiga normalmente presente nas mitocôndrias, a organela que fornece energia a uma célula. Devido à importância da proteína para a geração de energia, seu nome na língua Dharawal é Guwiyang Wurra "fire mouse").
O estudo sugeriu que a droga anti-ansiedade não estava agindo diretamente em células nervosas, mas em células microgliais (células do próprio sistema imunológico intrínseco do cérebro que podem se reunir em torno de células nervosas e suas conexões, as sinapses) e que o movimento das células microgliais estava interferindo com espinhas dendríticas (pequenas protrusões dos neurônios) na ponta das quais estão localizadas as conexões sinápticas com outras células nervosas).
"Essa observação é importante porque acredita-se que o uso a longo prazo de medicamentos anti-ansiedade contribua para uma aceleração da demência e como isso pode ocorrer não foi conhecido", disse o coautor do ANSTO Prof. Richard Banati.
"O conhecimento adquirido neste trabalho por uma grande equipe internacional ajuda no desenvolvimento de medicamentos anti-ansiedade sem efeitos cognitivos tão prejudiciais. O experimento específico analisou de perto como o uso a longo prazo de drogas anti-ansiedade, como o diazepam, pode alterar a fiação complexa do cérebro.
"Temos neurônios e cada neurônio se conecta a outro neurônio pelo que é chamado de sinapse. Aqui, a equipe de pesquisa reconheceu a importância de outras células vizinhas, células microgliais.
"São células pequenas e altamente móveis que fazem parte da matriz não neuronal na qual as células nervosas estão incorporadas. Esta matriz compõe uma parte substancial do cérebro e está influenciando diretamente o funcionamento das redes neurais. O composto estudado, diazepam, não foi diretamente para as espinhas longas e conexões sinápticas entre a própria célula nervosa, mas para a microglia.
"Ao fazer isso, a droga mudou a atividade normal das células microgliais e indiretamente a função de manutenção que a microglia tem em torno de conexões de células nervosas sinápticas. É intrigante ver como o sistema imunológico local do cérebro, do qual as células microgliais fazem parte, participa diretamente da integridade funcional geral do cérebro.
Há uma série de doenças graves, como a demência, mas notavelmente também aquelas caracterizadas por fadiga muitas vezes extrema ou prolongada, como vemos agora em 'COVID longo' ou após exposição acidental ou terapêutica à radiação, onde sabemos que o sistema imunológico responde muito fortemente.
"Se as conexões entre os neurônios são cortadas pela atividade das células microgliais, então é quase como desconectar conexões neurais, e isso explicaria, como mudanças muito sutis poderiam impulsionar uma progressão adicional da demência, ou - mais especulativamente - causar fadiga severa.
"O significado conceitual do trabalho para mim é que ele nos mostra que podemos querer ver o cérebro não apenas como uma central telefônica com conexões ponto a ponto, mas como uma central de comando em um ambiente incomum."
Você pode pensar no movimento coletivo das células microgliais como sendo semelhante ao que ocorre em lâmpadas de lava. As células microgliais criam uma dinâmica amorfa, mas ainda localmente confinada, como bolhas que vão para cima e depois para baixo quando impulsionadas pelo calor.
E essa atividade cada vez mais deslocada e localizada pode interferir com as conexões de fio mais estáticas, em casos extremos, talvez comparáveis a pequenos derretimentos de cabos locais que afetam todo o sistema que de outra forma parece bem.
A sobreposição do sistema imunológico (células gliais) e do sistema nervoso (neurônios) é importante na compreensão do mecanismo celular subjacente.
Ambos os sistemas mediam entre o mundo interno do organismo e a entrada do ambiente. Essa auto-interação se mostra em um equilíbrio dinâmico no qual as conexões são formadas pelo sistema nervoso e moduladas ou mesmo cortadas por células do sistema imunológico.
"O uso do poderoso modelo de camundongo tspo forneceu evidências de que a proteína mitocondrial TSPO estava envolvida na remodelação de conexões dendríticas por células microgliais. Drogas anti-ansiedade, como diazepam, ligam-se ao TSPO.
"Em um animal geneticamente modificado como um rato tspo nocaute, os efeitos colaterais que são descritos para diazepam simplesmente não ocorrem. O diazepam que era administrado em modelos de laboratório, mostrou uma redução nas espinhas dendrite, enquanto esses defeitos não ocorreram no modelo de nocaute tspo", disse o Prof. Banati.
Com base nos achados, os autores concluíram que, como consequência do uso de drogas anti-ansiedade (benzodiazepínicos), a perda mediada pelo TSPO das espinhas dendríticas acelerou o declínio cognitivo.
Também foi possível que o uso crônico de drogas como os benzodiazepínicos alterasse a função das células microgliais, o que poderia promover alterações patológicas específicas da doença no cérebro.
“Long-term diazepam treatment enhances microglial spine engulfment and impairs cognitive performance via the mitochondrial 18 kDa translocator protein (TSPO)” by Yuan Shi et al. Nature Neuroscience