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Foto do escritorDR JOSÉ AUGUSTO NASSER PHD

Pesquisadores estudam drogas centenárias em potencial nova abordagem ao autismo

Atualizado: 2 de jul. de 2021



Pequenos estudos clínicos randomizados relataram benefícios mensuráveis, mas transitórios, após uma única dose de suramina, destacando a nova teoria causadora e a necessidade de ensaios mais, maiores e mais longos

Em um pequeno e randomizado ensaio clínico da Fase I/II (SAT1), pesquisadores da Faculdade de Medicina da Universidade da Califórnia em San Diego dizem que uma droga de 100 anos chamada suramina, originalmente desenvolvida para tratar a doença do sono africana, foi administrada com segurança para crianças com transtorno do espectro autista (TEA), que posteriormente apresentou melhora mensurável, mas transitória, nos sintomas centrais do autismo.

O TEA engloba um grupo de transtornos do desenvolvimento, muitas vezes caracterizados por dificuldades de comunicação e linguagem, comportamentos repetitivos e incapacidade de socializar. Os Centros de Controle e Prevenção de Doenças estimam que o TEA ocorre em 1 em cada 68 crianças, com a condição 4 vezes mais comum em meninos do que em meninas. O TEA não tem uma única causa conhecida, mas pode envolver problemas genéticos e fatores ambientais, como infecções virais, poluentes ou complicações durante a gravidez. Um dos objetivos do estudo SAT1 foi testar a hipótese de perigo celular como uma possível teoria unificadora que contribui para a patogênese do TEA.

Escrevendo nos Anais da Neurologia Clínica e Translacional, primeiro autor Robert K. Naviaux, MD, PhD, professor de medicina, pediatria e patologia na UC San Diego School of Medicine e colegas descrevem um novo estudo de segurança duplo-cego e controlado por placebo envolvendo 10 meninos, de 5 a 14 anos, todos diagnosticados com TEA.

Cinco dos 10 meninos receberam uma única infusão intravenosa de suramina, uma droga originalmente desenvolvida em 1916 para tratar triplosomiase (doença do sono) e cegueira do rio, ambas causadas por parasitas. Os outros cinco garotos receberam um placebo. O estudo seguiu testes anteriores em um modelo de camundongo de autismo no qual uma única dose de suramina inverteu temporariamente os sintomas da doença neurológica.

Os resultados em humanos foram igualmente notáveis, embora o objetivo do estudo sat1 fosse fundamentalmente testar a teoria subjacente dos pesquisadores sobre uma causa unificadora para o autismo e avaliar a segurança da suramina, que não é um tratamento aprovado do TEA. Na verdade, não há medicamentos aprovados para tratar os sintomas centrais do TEA.

Todos os cinco meninos que receberam a infusão de suramina apresentaram melhorias na linguagem e no comportamento social, comportamentos restritos ou repetitivos e habilidades de enfrentamento. A avaliação das melhorias foi baseada em exames observacionais e entrevistas por meio de testes e questionários padronizados, como o Programa de Observação Diagnóstica do Autismo, a 2ª edição (ADOS-2), o Teste de Vocabulário de Imagem de Uma Palavra Expressiva (EOWPWT), a Lista de Verificação de Comportamento Aberrante (ABC), a Lista de Avaliação do Tratamento do Autismo (ATEC), o Questionário de Comportamento Repetitivo (RBQ) e o questionário Impressão Global Clínica (CGI). Para minimizar a má interpretação das variações naturais do dia-a-dia dos sintomas, os pais foram convidados a marcar um sintoma como alterado no CGI de 6 semanas apenas se o sintoma durasse pelo menos uma semana.

Os pesquisadores descobriram que os escores de ADOS-2 foram melhorados no grupo de tratamento de suramina em seis semanas, mas não no grupo placebo. Especificamente, as pontuações do ADOS-2 melhoraram em -1,6 pontos no grupo de suramina, mas não mudaram no placebo. Crianças com pontuação de 6 ou menos no ADOS-2 podem ter sintomas mais leves, mas não mais atender aos critérios de diagnóstico formal do TEA. Um escore de 7 a 8 indica que a criança está no espectro do autismo. Nove ou mais classifica a criança como autista.

O tratamento da Suramina também esteve associado a melhorias nas medições abc, atec e CGI, mas não RBQ. Os comportamentos mais alterados, segundo os autores, foram comunicação social e brincadeira, fala e linguagem, calma e foco, comportamentos repetitivos e habilidades de enfrentamento.

As famílias participantes também relataram benefícios entre as crianças que receberam suramina. "Vimos melhorias em nosso filho após a morte que nunca vimos antes", disse o pai de um jovem de 14 anos que não falava uma sentença completa há 12 anos.

"Uma hora após a infusão, ele começou a fazer mais contato visual com o médico e as enfermeiras da sala. Havia uma nova calma às vezes, mas também mais emoção em outros momentos. Ele começou a mostrar interesse em brincar de esconde-esconde com seu irmão de 16 anos. Ele começou a praticar fazendo novos sons pela casa. Ele começou a procurar mais o pai.

"Tentamos todos os novos tratamentos lá fora há mais de 10 anos. Nada chegou perto de todas as mudanças na linguagem e interação social e novos interesses que vimos depois do suramin. Vimos nosso filho avançar quase três anos em desenvolvimento em apenas seis semanas."

Naviaux, que é codiretor do Centro de Doenças Mitocondriais e Metabólicas da UC San Diego, acredita que o TEA — e várias outras condições crônicas, incluindo síndrome da fadiga crônica e algumas doenças autoimunes — são causados por disfunção metabólica ou comunicação prejudicada entre células do cérebro, intestino e sistema imunológico.

Especificamente, essa disfunção é causada pela persistência anormal da resposta ao perigo celular (CDR), uma reação celular natural e universal à lesão ou estresse. "O objetivo do CDR é ajudar a proteger a célula e iniciar o processo de cura", disse Naviaux, fazendo essencialmente com que a célula endureça suas membranas, ceda a interação com os vizinhos e se retire dentro de si até que o perigo passe.

"Mas às vezes a CDR fica presa", disse Naviaux. "Isso impede a conclusão do ciclo natural de cura e pode alterar permanentemente a forma como a célula responde ao mundo. Quando isso acontece, as células se comportam como se ainda estivessem feridas ou em perigo iminente, mesmo que a causa original da lesão ou ameaça tenha passado."

No nível molecular, a homeostase celular ou o equilíbrio são alterados, criando uma resposta celular anormal que leva a doenças crônicas. "Quando isso acontece durante o desenvolvimento infantil precoce", disse Naviaux, "causa autismo e muitos outros transtornos crônicos da infância".

A suramina funciona inibindo a função de sinalização do triptosfato de adenosina (ATP), uma molécula nucleotídea ou pequena produzida por mitocôndrias celulares e liberada da célula como sinal de perigo. Quando o CDR é ativado, o efeito do ATP extracelular é semelhante a uma sirene de aviso que nunca pára. A suramina inibe a ligação de ATP e moléculas similares aos principais receptores purinérgicos, de acordo com Naviaux. Silencia a sirene, "sinalizando que a guerra celular acabou, o perigo passou e as células podem voltar a trabalhos de 'tempos de paz' como neurodesenvolvimento normal, crescimento e cura".

"Há evidências, reunidas nos últimos 10 a 15 anos, de que crianças com TEA podem apresentar estresse oxidativo, um resultado da resposta ao perigo celular", disse Pat Levitt, PhD, Simms/Mann Chair in Developmental Neurogentics at Children's Hospital Los Angeles and W.M. Keck Provost Professor em Neurogenética na Keck School of Medicine da Universidade do Sul da Califórnia. "Isso pode impactar o funcionamento dos neurônios e circuitos. Por que isso imporia problemas em certos circuitos que mediam comportamentos específicos, como a comunicação social, não está claro, mas é por isso que entender como o risco genético e os fatores ambientais se combinam para aumentar o risco para o transtorno do espectro autista é importante."

Tivemos quatro filhos não verbais no estudo", disse Naviaux, "dois de 6 anos e dois de 14 anos. O menino de seis anos e o garoto de 14 anos que receberam suramin disseram as primeiras frases de suas vidas cerca de uma semana após a infusão de suramina. Isso não aconteceu em nenhuma das crianças dada o placebo.

Além disso, Naviaux disse: "que durante o tempo em que as crianças estavam em suramina, beneficiar de todas as suas terapias habituais e programas de enriquecimento aumentaram dramaticamente. Uma vez que a suramina removeu os bloqueios para o desenvolvimento, o benefício da fonoaudiologia, terapia ocupacional, análise comportamental aplicada e até mesmo de brincadeiras com outras crianças durante o recesso na escola disparou. Suramin era sinérgico com suas outras terapias."

Naviaux e colegas não acreditam que a CDR seja a causa do TEA, mas sim um driver fundamental que se combina com outros fatores, como genética ou toxinas ambientais. E suramin, nesta fase, não é a resposta definitiva.

Ao contrário do tratamento para a doença do sono africana, que envolve múltiplas doses mais altas de suramina durante um período de tempo e frequentemente resulta em uma série de efeitos colaterais adversos que vão desde náuseas e diarreia até pressão arterial baixa e problemas renais, os pesquisadores disseram que a dose única e baixa de suramina usada no teste de TEA não produziu efeitos colaterais graves além de uma erupção cutânea passageira.

Mas o benefício terapêutico da suramina foi temporário: melhorias nas funções cognitivas e comportamentos dos meninos tratados atingiram o pico e, em seguida, gradualmente desbotaram após várias semanas à medida que a única dose de suramina passava.

A principal importação dos achados do estudo, disse Naviaux, é que ele aponta um caminho a seguir, que a suramina deve ser testada em coortes maiores e mais diversas de pessoas com TEA. (Naviaux disse que sua pesquisa foi limitada por custos; seu laboratório é apoiado principalmente através da filantropia.)

"Este trabalho é novo e esse tipo de ensaio clínico é caro", disse ele. "Não tínhamos financiamento suficiente para fazer um estudo maior. E mesmo com o financiamento que conseguimos levantar, tivemos que pagar US$ 500 mil em dívidas para concluir o julgamento."

Ensaios maiores e mais longos incluiriam várias doses de suramina por períodos mais longos de tempo, permitindo que os pesquisadores mapeiem se as melhorias continuam ou se efeitos colaterais incomuns aparecem quando o número de participantes é maior.

Andrew W. Zimmerman, MD, professor clínico de pediatria e neurologia do UMass Memorial Medical Center, que não estava envolvido no estudo de suramina, mas está conduzindo pesquisas semelhantes, descreveu os resultados do estudo como "muito encorajadores para o campo do autismo, não apenas pelos efeitos positivos da suramina para as crianças que receberam a droga, mas também pela confirmação da importante 'resposta ao perigo celular'.

"Como apontam os autores, muitas variantes genéticas foram encontradas no TEA, mas poucas levaram a tratamentos específicos. O CDR inclui uma série de vias metabólicas que podem ser afetadas por uma série de mutações genéticas ou por fatores ambientais que têm efeitos epigeneticamente — além dos próprios genes."

A Food and Drug Administration não aprovou a suramina para qualquer uso terapêutico nos Estados Unidos. Não está disponível comercialmente. Naviaux observou que novos testes podem provar que a suramina não é um tratamento eficaz de TEA. Seus benefícios podem ser muito limitados a longo prazo, disse ele, ou uma questão de segurança inaceitável pode surgir.

Mas "mesmo que a suramin em si não seja a melhor droga antipurinérgica para o autismo, nossos estudos ajudaram a abrir caminho para o desenvolvimento de novas drogas antipurinérgicas que poderiam ser ainda melhores", disse Naviaux. "Antes do nosso trabalho, ninguém sabia que anormalidades de sinalização purinérgica faziam parte do autismo. Agora temos, e novas drogas podem ser desenvolvidas racional e sistematicamente."

Levitt, da USC, concordou: "O estudo piloto de suramina é muito pequeno para tirar conclusões específicas sobre o tratamento, mas não há dúvida de que o estudo piloto relata resultados positivos para todas as cinco crianças que receberam a medicação. Os achados fornecem uma forte lógica para o desenvolvimento de um estudo maior que possa sondar melhorias funcionais em crianças em maior profundidade."

O custo financeiro potencial do tratamento com TEA usando suramina ainda não pode ser determinado por várias razões, disseram os autores do estudo. Em primeiro lugar, são necessários ensaios adicionais para determinar a dosagem e frequência eficazes para diferentes tipos de pacientes. A suina é usada de forma muito diferente para tratar doenças do sono, mas o custo para um curso de um mês de tratamento é modesto: aproximadamente US$ 27. Em segundo lugar, a idade da droga significa que, se aprovada, quase certamente resultaria em formulações genéricas mais baratas, mas não há como prever com precisão como isso se sairia neste momento.

John Rodakis, fundador e presidente da N of One: Autism Research Foundation, que forneceu apoio ao financiamento para o estudo, disse que, apesar de todas as ressalvas necessárias e necessidade de pesquisas adicionais, os resultados são "trabalho promissor e esperançoso para uma comunidade de famílias afetadas que pouco receberam no caminho das respostas da medicina".

Nota especial dos autores

A suina não é aprovada para o tratamento do autismo. Como muitas drogas intravenosas, quando administradas de forma inadequada por pessoal destreinado, na dose e horário errados, sem medição cuidadosa dos níveis de medicamentos e monitoramento da toxicidade, a suramina pode causar danos. Testes clínicos cuidadosos serão necessários ao longo de vários anos em vários locais para aprender a usar suramina de baixa dose com segurança no autismo, e identificar interações medicamentosas e efeitos colaterais raros que não podem ser previstos atualmente. Nós fortemente advertimos contra o uso não autorizado de suramina.

Os coautores incluem: Brooke Curtis e Alan Lincoln, Alliant International University; Kefeng Li, Jane C. Naviaux, A. Taylor Bright, Gail E. Reiner, Marissa Westerfield, William A. Alaynick, Lin Wang, Edmund V. Capparelli, Cynthia Adams, Ji Sun, Sonia Jain, Feng He, Deyna A. Arellano, Lisa E. Mash, Leanne Chukoskie, e a autora sênior Jeanne Townsend, UC San Diego; e Suzanne Goh, Terapêutica de Neurologia Pediátrica.

O financiamento para esta pesquisa veio inteiramente de doações filantrópicas, incluindo o apoio da Fundação Da Família William Wright, do Fundo de Pesquisa da UC San Diego Christini, do Instituto de Pesquisa do Autismo, da Fundação Lennox, da Família Gupta e do Fundo Satya, da Família Agrawal, da Linda Clark, da N of One: Autism Research Foundation, da Família Rodakis, da Fundação It Takes Guts, do Fundo de Pesquisa de Doenças Mitocondriais da UC San Diego. , Elizabeth Mumper Cooper e a Família Daniel e Kelly White. O financiamento para os espectrômetros de massa foi fornecido por um presente da Fundação Jane Botsford Johnson.

Para informações não mediana: Entre em contato com o laboratório naviaux em naviauxlab.ucsd.edu

Disclosure: Robert Naviaux has filed a provisional patent application related to antipurinergic therapy of autism and related disorders. He is a scientific board member for the Autism Research Institute and the Open Medicine Foundation. Edmund V. Capparelli is a DSMB member for Cempra Pharmaceuticals and The Medicines Company, and a consultant for Alexion. Suzanne Goh is co-owner of MitoMedical.



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