Por que drogas psiquiátricas ajudam alguns, mas não outros?



Estudo revela que a função de uma proteína específica funciona de forma diferente no cérebro de homens e mulheres. Os achados ajudam a explicar por que alguns transtornos psiquiátricos e resistência aos tratamentos variam entre os sexos.

Quando se trata de desenvolver drogas para doenças mentais, existem três desafios confusos:

Homens e mulheres experimentam-nos de forma diferente, com coisas como depressão e ansiedade muito mais comuns nas mulheres.

Uma droga que funciona para uma pessoa pode não funcionar para outra, e efeitos colaterais abundam.


A nova pesquisa boulder, publicada na revista eLIfe, lança luz sobre uma razão pela qual essas diferenças individuais podem existir. Acontece que uma proteína chave no cérebro chamada AKT pode funcionar de forma diferente em machos do que fêmeas. O estudo também oferece um olhar mais atento sobre onde, precisamente, no cérebro as coisas podem dar errado com ele, marcando um passo importante para terapias mais direcionadas e menos prejudiciais.

"O objetivo final é encontrar a torção na armadura da doença mental — as proteínas no cérebro que podemos direcionar especificamente sem impactar outros órgãos e causar efeitos colaterais", diz Charles Hoeffer, professor assistente de fisiologia integrativa do Instituto de Genética Comportamental. "A personalização também é fundamental. Precisamos parar de bater em todas as doenças mentais com o mesmo martelo."

As coisas que as memórias são feitas de

Descoberta na década de 1970 e mais conhecida por seu potencial papel na causa do câncer quando mutada, a AKT foi mais recentemente identificada como um ator-chave na promoção da "plasticidade sináptica". Essa é a capacidade do cérebro de fortalecer as conexões entre os neurônios em resposta à experiência.

"Digamos que você veja um tubarão e você está com medo e seu cérebro quer formar uma memória. Você tem que fazer novas proteínas para codificar essa memória", explica Hoeffer.

AKT é uma das primeiras proteínas a entrar em operação, aumentando as engrenagens em uma série de proteínas a jusante naquela fábrica de memória. Sem isso, os pesquisadores suspeitaram que não podemos aprender novas memórias ou extinguir as antigas para abrir espaço para novas e menos prejudiciais.

Estudos anteriores associaram mutações no gene AKT a uma série de problemas, desde esquizofrenia e transtorno de estresse pós-traumático até autismo e Alzheimer.

Mas, como a pesquisa anterior de Hoeffer descobriu, nem todos os AKTs são criados iguais:

Diferentes sabores, ou isoformas, funcionam de forma diferente no cérebro. Por exemplo, a AKT2 encontrada exclusivamente nas células cerebrais em forma de estrela chamada astroglia, é frequentemente implicada em câncer cerebral.

AKT3 parece ser importante para o crescimento e desenvolvimento cerebral. E a AKT1, em combinação com a AKT2 no córtex pré-frontal do cérebro, parece ser fundamental para o aprendizado e a memória.

"Essas diferenças sutis podem ser muito importantes se você quiser personalizar os tratamentos para as pessoas", explica Marissa Ehringer, professora associada de fisiologia integrativa que fez parceria com Hoeffer em algumas das pesquisas.

Questões de gênero

Três anos em andamento, o novo estudo adiciona uma nova ruga importante à história. Seguindo as diretrizes dos Institutos Nacionais de Saúde que nos últimos seis anos começaram a exigir que os pesquisadores incluíssem animais machos e fêmeas em estudos, ele analisou de perto como diferentes camundongos de gênero responderam à perda de vários isoformes AKT.

"Descobrimos que a diferença entre machos e fêmeas era tão grande que se tornou o foco do nosso trabalho", disse Hoeffer. "Era como noite e dia."

Por exemplo, camundongos machos cujo AKT1 estava funcionando normalmente eram muito melhores do que aqueles que faltavam a proteína quando se tratava de "aprendizado de extinção" – substituir uma memória antiga, ou associação, isso não é mais útil. (Imagine deixar de lado a memória do seu caminho favorito para casa do trabalho porque você se mudou, ou desassociar um som alto com perigo).

Para ratos fêmeas, não fez muita diferença.

Muito mais pesquisas são necessárias e estão em andamento, mas Hoeffer suspeita que muitas outras proteínas-chave no cérebro compartilham nuances semelhantes – com diferentes sabores servindo diferentes propósitos ou agindo de forma diferente em homens e mulheres.

Com um em cada cinco adultos americanos vivendo com doenças mentais e mulheres com até quatro vezes mais chances de experimentá-la durante suas vidas, ele espera que, ao desfazer todas essas nuances, ele possa mover o mostrador para tratamentos melhores e mais seguros.

"Para ajudar mais pessoas que sofrem de doenças mentais, precisamos de muito mais conhecimento sobre a diferença entre cérebros masculinos e femininos e como eles poderiam ser tratados de forma diferente", disse Hoeffer. "Este estudo é um passo importante nessa direção."

“Isoform-specific roles for AKT in affective behavior, spatial memory, and extinction related to psychiatric disorders” by Charles Hoeffer et al. eLife


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