Descobrir que a glucosamina é um componente importante do glicogênio cerebral fornece uma visão chave sobre doenças neurológicas causadas por agregados celulares aberrantes semelhantes a glicogênio chamados corpos poliglucosanos (PGBs)
A glucosamina é um componente importante do glicogênio cerebral, relata um novo estudo.
Usando novos métodos de imagem para estudar o metabolismo cerebral, pesquisadores da Universidade de Kentucky identificaram o reservatório para um açúcar necessário no cérebro. Glicogênio serve como depósito para a glicose de açúcar.
Os laboratórios de Ramon Sun, Ph.D., professor assistente de neurociência, Markey Cancer Center na University of Kentucky College of Medicine, e Matthew Gentry, Ph.D., professor de bioquímica molecular e celular e diretor da Lafora Epilepsy Cure Initiative na University of Kentucky College of Medicine descobriram que a glicose – o açúcar usado para a produção de energia celular – não era o único açúcar contido em glicogênio no cérebro. O glicogênio cerebral também continha outro açúcar chamado glucosamina.
O estudo completo foi publicado recentemente no Cell Metabolism.
Algumas formas de glucosamina, como sulfato de glucosamina e cloridrato de glucosamina, são suplementos comuns usados para melhorar o movimento das articulações.
No entanto, dentro das células, a glucosamina é um açúcar essencial necessário para as cadeias complexas de carboidratos que são ligadas às proteínas em um processo chamado glicossylação. Essas cadeias de açúcar decoram proteínas e as decorações de açúcar são fundamentais para a função adequada de inúmeras proteínas.
Descobrir que a glucosamina é um componente importante do glicogênio cerebral fornece uma visão chave sobre doenças neurológicas causadas por agregados celulares aberrantes semelhantes a glicogênio chamados corpos poliglucosanos (PGBs).
A doença de Lafora é uma rara demência infantil herdada causada por PGBs e este estudo demonstra que os PGBs da doença de Lafora sequeram glucosamina, levando a numerosas perturbações celulares. Os PGBs também se acumulam no cérebro à medida que as pessoas envelhecem e em pessoas com outras formas de demência. Assim, a descoberta de que o glicogênio também é um cache de armazenamento para glucosamina tem amplas implicações para a compreensão de mudanças neurológicas associadas ao envelhecimento.
Usando abordagens bioquímicas, os pesquisadores determinaram a composição do açúcar do glicogênio no músculo, fígado e cérebro de camundongos. Ao contrário do glicogênio muscular, que tinha apenas 1% de glicosamina, e glicogênio hepático, que tinha menos de 1% de glicosamina, o glicogênio cerebral continha 25% de glucosamina. "A descoberta de que o glicogênio cerebral é composto por 25% de glucosamina foi impressionante", afirmou Sun.
Ao fazer essa descoberta surpreendente, eles então identificaram as enzimas responsáveis pela incorporação da glucosamina ao glicogênio e pela liberação de glucosamina de glicogênio. Mais uma vez, a descoberta foi inesperada, pois essas enzimas são as mesmas usadas para incorporar glicose e liberar glicose do glicogênio.
Para entender as implicações de seus achados para a doença de Lafora e problemas neurológicos decorrentes de PGBs, os pesquisadores usaram sua técnica recém-desenvolvida chamada desorção/ionização a laser assistida por matriz/ionização de ondas itinerantes de alta resolução espectrometria de massa (MALDI TW IMS) para medir e visualizar a quantidade de glicogênio em diferentes regiões do cérebro. Eles também usaram essa técnica para quantificar mudanças nos padrões específicos das decorações de açúcar em proteínas em várias regiões do cérebro.
A equipe aplicou o MALDI TW IMS para analisar os cérebros de camundongos saudáveis e de dois modelos diferentes de camundongos de doenças de armazenamento de glicogênio: um modelo da doença de Lafora e um modelo de doença de armazenamento de glicose (GSD) tipo III. Sun comentou: "Esta nova técnica nos permite quantificar a quantidade desses açúcares com alta precisão, mantendo também a distribuição espacial dentro do cérebro sobre onde os açúcares estão localizados. É crucial que o cérebro tenha os açúcares corretos no local certo dentro do cérebro."
Esses estudos revelaram que sem a capacidade de regular adequadamente o metabolismo do glicogênio cerebral, não só os PGBs se formam, o que perturba o metabolismo celular, mas a decoração de açúcar das proteínas também é alterada. Empolgante, eles poderiam restaurar a decoração de açúcar proteico injetando uma fusão anticorpo-enzima (VAL-0417) no cérebro de camundongos da doença de Lafora para degradar os PGBs.
Suas descobertas mostram uma conexão direta entre o armazenamento anormal de glicogênio e a função de proteína defeituosa no cérebro. Seus achados têm implicações para muitos outros GSDs e distúrbios congênitos de glicosylation, que causam sintomas neurológicos graves, incluindo epilepsia e demência.
"Múltiplas doenças neurológicas têm bloqueios nessas vias metabólicas. Tenho certeza que esses caminhos também serão importantes em outras doenças neurocêntricas. O glicogênio cerebral é composto por glicose e glicosamina e o metabolismo cerebral tem que equilibrar ambos para se manter saudável", explicou Gentry.
Os laboratórios Gentry e Sun colaboraram com vários outros da Faculdade de Medicina do Reino Unido, incluindo os Drs. Craig Vander Kooi, professor de bioquímica molecular e celular, Charles Waechter, professor de bioquímica molecular e celular, Lance Johnson, professor assistente de fisiologia, Christine Brainson, professora assistente de toxicologia e biologia do câncer.
Eles também trabalharam com pesquisadores da Escola de Medicina da Universidade de Indiana, incluindo os Drs. Anna A. DePaoli-Roach, professor de bioquímica e biologia molecular, Peter J. Roach, professor de bioquímica e biologia molecular, Thomas D. Hurley, professor de bioquímica e biologia molecular. Richard Taylor, professor de química e bioquímica, da Universidade de Notre Dame, e Richard Drake, professor de farmacologia celular e molecular e terapêutica experimental da Universidade Médica da Carolina do Sul, também contribuíram para este trabalho.
"Esse tipo de pesquisa colaborativa transdisciplinar ocorre no Reino Unido por causa da forte liderança do Reitor da Faculdade de Medicina Robert DiPaola, do Dr. Mark Evers, da vice-presidente de pesquisa Lisa Cassis, ph.D. e outros", afirmou Sun.
Esta pesquisa também foi apoiada pelo St Baldrick's Career Development Award, V-Scholar Grant, Rally Foundation Independent Investigator grant, e pela University of Notre Dame Reisenauer Family GSD Research Fund.