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Revolucionário avanço do tumor cerebral revela novos tratamentos medicamentosos promissores




Os resultados abrem caminho para o uso de drogas já em desenvolvimento em ambas as instituições que poderiam atingir esses receptores e, assim, serem absorvidos pelos tumores.

Em pesquisas recentes, os cientistas descobriram que os vasos sanguíneos que alimentam tumores cerebrais de glioma de alto grau têm altos níveis de receptores de LDL (LDLR) neles. O estudo descobriu que o uso de terapias baseadas em nanopartículas contendo drogas para atingir esses receptores pode ser uma nova maneira de tratar o câncer. Os gliomas são os tumores cerebrais primários mais comuns e, devido à sua natureza altamente agressiva, têm um prognóstico desfavorável, com uma sobrevida média de apenas 4,6 meses sem tratamento e aproximadamente 14 meses com tratamentos multimodais ideais. Esta pesquisa poderia abrir caminho para o tratamento de tumores cerebrais de glioma com terapias baseadas em nanopartículas direcionadas ao receptor de LDL, cortando assim o suprimento de energia das células cancerígenas.

Fonte: Universidade de Nottingham

Uma nova pesquisa mostrou que os vasos sanguíneos que alimentam tumores cerebrais agressivos têm receptores que poderiam permitir que um novo tipo de nanopartícula contendo drogas fosse usado para matar os tumores de fome da energia que eles usam para crescer e se espalhar, e também causar outras interrupções em sua existência adaptada, até mesmo se matando.

Cientistas da Universidade de Nottingham e da Duke University descobriram que muitos dos vasos sanguíneos que alimentam tumores cerebrais de glioma de alto grau têm altos níveis de receptores de lipoproteína de baixa densidade (LDL) (LDLR) neles. Os resultados abrem caminho para o uso de drogas já em desenvolvimento em ambas as instituições que poderiam atingir esses receptores e, assim, serem absorvidas pelos tumores.

Os resultados acabam de ser publicados na Pharmaceutics.

Os gliomas são os tumores cerebrais primários mais comuns e se originam das células gliais do cérebro. Eles são um espectro heterogêneo, de crescimento lento a tumores infiltrantes altamente agressivos.

Quase metade de todos os gliomas são classificados como gliomas de alto grau (HGG) e, devido à sua natureza altamente agressiva, têm um prognóstico sombrio com uma sobrevida média de apenas 4,6 meses sem tratamento e aproximadamente 14 meses com os tratamentos multimodais ideais de hoje.

Os pesquisadores examinaram microarrays de tecidos de regiões intra e intertumorais de 36 pacientes adultos e 133 pediátricos para confirmar o LDLR como alvo terapêutico. Os níveis de expressão em três modelos representativos de linhagem celular também foram testados para confirmar sua utilidade futura para testar a captação, retenção e citotoxicidade de nanopartículas direcionadas ao LDLR.

Eles mostraram ampla expressão de LDLR em coortes adultas e pediátricas e, mais importante, também categorizaram a variação intratumoral observada entre o núcleo e as bordas ou regiões invasivas de gliomas adultos de alto grau.

O Dr. Ruman Rahman, da Escola de Medicina da Universidade de Nottingham, liderou o estudo e disse: "Os tumores cerebrais podem ser muito difíceis de tratar com as técnicas atuais disponíveis, isso ocorre porque muitas das drogas ou nanopartículas que demonstraram funcionar nas células, quando usadas em testes de tratamentos clínicos, não podem penetrar na barreira hematoencefálica que muitos tumores ficam atrás. Então, é vital que procuremos novas maneiras de tratá-los.

Essas descobertas são um passo significativo na compreensão da biologia dos tumores e como eles coletam energia para crescer e se espalhar a partir das próprias partículas de lipoproteína contendo gordura e proteína do corpo. A chave agora é usar nanopartículas de drogas e pró-drogas para atingir esses receptores e cortar o suprimento de energia das células cancerígenas."

David Needham, professor de Terapêutica Translacional na Escola de Farmácia da Universidade de Nottingham e Professor de Engenharia Mecânica e Ciência dos Materiais da Duke University tem trabalhado no desenvolvimento de novas formulações clinicamente mais eficazes de um inibidor metabólico comum (niclosamida) que corta a energia das células e pode ser modificado como tratamento para uma série de doenças – incluindo o câncer.

Em sua aplicação antiparasitária original, a niclosamida tem sido usada há mais de 60 anos, tomada como comprimidos orais, matando tênias em contato no intestino, inibindo sua via metabólica crucial e desligando seu suprimento de energia.

Essa mesma capacidade de reduzir o suprimento de energia em uma célula mostrou que a niclosamida também pode reduzir a energia que um vírus precisa para se replicar (outra formulação que Needham vem desenvolvendo recentemente como um spray nasal e spray de garganta de tratamento precoce para COVID-19 e outras infecções por vírus respiratórios.

Para os sprays, Needham descobriu como aumentar a solubilidade da niclosamida em soluções simples tamponada com pH (Needham 2022, Needham 2023). No entanto, a baixa solubilidade da niclosamida em água torna muito difícil de usar em outros lugares, como em uma injeção intravenosa (i.v.) ou infusão.

O professor Needham, que vem investigando essa droga como um possível tratamento para o câncer há vários anos e vem conduzindo pesquisas nessa área e é coautor deste estudo, disse: "Sabemos que a niclosamida funciona diminuindo o interruptor mais fraco nas células hospedeiras do corpo, como no nariz como preventivo para a COVID19 e outras infecções.

"Acredita-se que o câncer tenha desenvolvido estratégias adicionais para sobreviver e, portanto, ter processos metabólicos muito diferentes das células normais. A niclosamida tem como alvo não apenas a produção de energia nas células, mas também desencadeia outros processos que resultam no que é chamado de apoptose (auto-matança) nas células.

"E agora sabemos que os tumores cerebrais têm receptores de LDL que achamos que são usados para alimentar seu crescimento e disseminação metastática, podemos trabalhar para modificar a droga para atingi-los e privar as células cancerígenas de sua energia. Dado que os cânceres se alimentam de LDLS, nossa estratégia é fazer com que a droga se pareça com o alimento do câncer."

O professor Needham e a equipe da Duke desenvolveram a "Bricks to Rocks Technology" (B2RT) que torna essa droga comum de baixa solubilidade (comumente chamada de "pó de tijolo") em "rochas" ainda menos solúveis com o propósito expresso de fazer nanopartículas pró-drogas puras.

Eles converteram a niclosamida em um novo pró-fármaco menos solúvel (estearato de niclosamida) que permite a formação das nanopartículas injetáveis ou implantáveis. Com dados que já obtivemos, o chamado "estearato de niclosamida pró-fármaco terapêutico" (NSPT) pode parar a formação de metástases pulmonares em um modelo de Osteossarcoma em camundongo (Reddy, Kerr et al. 2020), e também realmente curar alguns cães em um pequeno estudo de viabilidade canina (Eward, Needham et al. 2023).

O professor Needham continua: "Esta tecnologia está agora pronta para ser aplicada em outros tipos de câncer, e Nottingham está idealmente posicionada para desenvolver isso com a experiência do Centro de Pesquisa de Tumores Cerebrais Infantis.

"O próximo passo será testar o B2RT com Ruman e colegas especificamente em células tumorais cerebrais, modelos animais e, se for promissor, movê-lo para os pacientes o mais rápido possível e com segurança. Queremos determinar se e em que medida as nanopartículas anticancerígenas e pró-drogas direcionadas ao LDLR podem ter atividade no câncer cerebral, tanto injetadas por via intravenosa e / ou como depósitos pós-cirúrgicos ".

Tais nanopartículas direcionadas ao LDLR já foram desenvolvidas como uma formulação viável por outro pesquisador da Escola de Farmácia, Jonathan Burley e seu recém-graduado em PhD George Bebawy, que mostraram que melhoraram a absorção de células tumorais.

O professor Needham acrescenta: "Estamos agora buscando ativamente a indústria e também parceiros do governo e do instituto de doenças infecciosas para ajudar a buscar ensaios pré-clínicos e, eventualmente, clínicos. Estamos ansiosos para ouvir de qualquer um que pense que pode ajudar a promover os testes e o desenvolvimento dessa nova tecnologia."


Author: Jane Icke

Source: University of Nottingham

Original Research: Open access.

“Low-Density Lipoprotein Pathway Is a Ubiquitous Metabolic Vulnerability in High Grade Glioma Amenable for Nanotherapeutic Delivery” by David Needham et al. Pharmaceutics


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