Tratamento mais eficaz do Alzheimer
Anticorpos recém-projetados que se ligam a pequenos aglomerados de amilóide-beta podem manter a progressão da doença de Alzheimer sob controle.
Pesquisadores da Universidade de Uppsala criaram novos anticorpos que podem fornecer métodos de tratamento mais eficazes para a doença de Alzheimer. Ao projetar anticorpos que se ligam até mesmo aos agregados menores, ou aglomerados, da proteína amilóide-beta, pode ser possível verificar o progresso da doença.
Desenvolver métodos eficazes de tratamento para a doença de Alzheimer tem se mostrado difícil. Os mais eficazes, que acabaram de ser aprovados, só fornecem efeitos marginais. Existem várias razões principais pelas quais eles não são eficazes, uma das quais é que os anticorpos usados não se ligam a todos os tipos de aglomerados tóxicos que causam a doença de Alzheimer.
Na doença de Alzheimer, a proteína amilóide-beta começa a formar aglomerados. Esse processo é chamado de agregação, e os aglomerados criados são chamados agregados. O grupo de pesquisa já demonstrou anteriormente que o tratamento com a somatostatina de peptídeo faz com que o corpo comece a quebrar blocos de construção do agregado. No novo estudo, os pesquisadores usam um anticorpo que pode se ligar aos agregados tóxicos para impedi-los de prejudicar as células.
O problema com os métodos de tratamento atualmente testados em estudos de pacientes é que os anticorpos se ligam muito mais fortemente a grandes aglomerados e quase nada a pequenos aglomerados. Os pequenos aglomerados são tão tóxicos quanto os grandes e muitos pensam que eles são realmente ainda mais perigosos, já que eles podem se mover mais.
O objetivo do presente estudo foi desenvolver um formato de anticorpo que possa se ligar a grandes e pequenos aglomerados de amilóide-beta. Anticorpos usam o efeito de avidez para se ligar fortemente aos seus alvos. Isso requer a ligação de ambos os braços do anticorpo ao mesmo alvo ao mesmo tempo (ver figura).
A distância entre os braços do anticorpo é crucial para o quão pequeno um agregado o anticorpo pode se ligar fortemente. Se o agregado for menor do que a distância entre os braços, eles não se ligam fortemente ao agregado. Se for maior, eles se ligam ao agregado com muita força. No novo artigo, os pesquisadores desenvolveram um novo formato de anticorpos com distâncias mais curtas entre os braços para que se liguem a agregados menores. O novo formato também tem locais mais vinculantes para tornar a ligação extra forte.
"Graças ao efeito de avidez, o novo formato de anticorpos é pelo menos 40 vezes mais forte na ligação aos aglomerados. O novo tipo de anticorpo também pode se ligar a pequenos agregados com avidez, o que não vimos anteriormente nenhum outro anticorpo fazer. Isso é fantástico", diz Greta Hultqvist, professora sênior e professora associada em design de medicamentos proteicos na Universidade de Uppsala, que liderou o estudo.
Os efeitos dos anticorpos também foram testados em um experimento de cultura celular, que mostrou que o novo formato de anticorpos poderia salvar células da morte causada por agregados amilóide-beta. Embora nenhum experimento pré-clínico tenha sido incluído, a equipe acha que seus resultados sugerem que o novo design de anticorpos poderia ser mais eficaz do que aqueles testados até agora.
"O foco do estudo foi direcionar a proteína amilóide-beta na doença de Alzheimer, mas o novo design de anticorpos pode ser geral e aplicável a outros aglomerados causadores de doenças. De uma perspectiva de longo prazo, esperamos que o novo formato possa abrir novos caminhos para a geração de tratamentos futuros, não apenas na doença de Alzheimer, mas também em outras doenças onde as proteínas começam a formar agregados, como a doença de Parkinson", diz Fadi Rofo, doutoranda e primeira autora do estudo.
“Novel multivalent design of a monoclonal antibody improves binding strength to soluble aggregates of amyloid beta” by Greta Hultqvist et al. Translational Neurodegeneration